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奇異點糕的讀者們應該都看過不少有關 KRAS 突變靶向治療的進展了，但主角基本上都是KRAS G12C抑制劑，而KRAS這個一度「不可成藥、窮兇極惡」的癌基因，突變可是有好多種型別的，比如在胰臟癌和腸癌中最常見的就是 KRAS G12D 突變，無數患者正翹首以盼針對它的創新靶向藥，而今天登上【癌細胞】的一項最新研究，無疑就是希望之光！
同濟大學任勝祥、蔣濤、周彩存團隊，復旦大學李飛團隊與上海恒瑞公司研發團隊共同發表的論文，報告了國產KRAS G12D抑制劑HRS-4642在臨床前研究中良好的抗腫瘤活性及初步人體臨床研究結果，同時研究者們還借助全基因組CRISPR-Cas9篩選，發現抑制蛋白酶體能夠增敏HRS-4642，因此將其與蛋白酶體抑制劑卡非佐米聯合使用,可使抗癌效果更進一步 [1]。
論文核心內容總結
從藥物設計角度來說，靶向 KRAS G12D 突變比 KRAS G12C 突變更具挑戰性，因為KRAS G12D突變蛋白缺乏靠近switch-Ⅱ結合口袋的活性殘基，設計時就不能再沿用針對 KRAS G12C 突變的共價抑制劑，因此 HRS-4642被設計為一種非共價性抑制劑，它不僅具有高選擇性、高親和力和長效抑制性 ，而且還不受KRAS G12D突變蛋白啟用/失活切換狀態的影響。
HRS-4642的藥物結構和臨床前關鍵抑癌數據
細胞實驗顯示，HRS-4642特異性結合KRAS G12D的親和力是結合KRAS G12C的21倍、野生型KRAS蛋白的17倍，充分體現了它良好的選擇性；而在人源細胞系和 KRAS G12D 突變的胰臟癌、結直腸癌異種移植瘤小鼠模型，以及肺腺癌PDX模型中，HRS-4642也都展現出了符合預期的良好抑制效應，能夠有效抑制細胞增殖和腫瘤生長。
基於臨床前研究的出色表現， HRS-4642已經被推進到第一個人體臨床I期研究階段，初步療效數據作為重磅研究摘要（LBA）登上了2023年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會[2]，據了解，這也是第一個公布人體臨床療效數據的KRAS G12D抑制劑 ，本次論文則對入組患者中9例非小細胞肺癌（NSCLC）的情況進行了更詳細的報告。
療效評估顯示， 9例患者中有2例分別接受200mg和300mg HRS-4642（每周一次）治療的患者達到部份緩解（PR），其中患者1的代表性病竈在治療6周後消失，胸腔積液消退，靶病竈縮小53%，患者2的靶病竈也縮小了31%， 考慮到兩例患者已接受過多輪抗腫瘤治療，這樣的療效已經相當不易，另外7例患者則都處於疾病穩定（SD）狀態。
兩例部份緩解患者的情況和療效評估
不過研究到此並沒有止步，因為從此前KRAS G12C抑制劑的臨床探索經驗來看，KRAS抑制劑單藥治療的療效只能算一般，為了增強療效並延緩靶向治療耐藥的出現，研究者們借助全基因組CRISPR-Cas9篩選技術篩選了近1.9萬個基因，發現了極光激酶A（Aurora A）和 Pi3k 等增敏HRS-4642的潛在靶點，這與此前用KRAS G12C抑制劑開展的研究結論相符。
而進一步的基因集富集分析中，研究者們發現蛋白酶體相關通路的出鏡率很高，因此評估了蛋白酶體抑制劑卡非佐米與HRS-4642的協同增效性，小鼠實驗結果顯示，與卡非佐米或HRS-4642單獨使用相比，二者聯合使用確實能夠協同增效，更好地抑制腫瘤生長，增效機制部份程度上與Notcp訊號下調、幹擾素α訊號增強有關。此外研究還發現，HRS-4642單獨使用或與卡非佐米聯合，還能夠重塑免疫微環境，減輕免疫抑制性以增強抗癌免疫應答。
卡非佐米與HRS-4642的協同增效機制
總而言之，作為第一個報告人體臨床研究數據的KRAS G12D抑制劑，HRS-4642的臨床前表現、臨床療效乃至使用便捷性（一周一次給藥，不同於大多數靶向治療）都是相當值得期待的，希望它能夠繼續目前的領跑勢頭，盡快為 KRAS G12D 突變實體瘤患者提供全新的治療可能性吧
參考文獻：
[1]Zhou C, Li C, Luo L, et al. Anti-tumor efficacy of HRS-4642 and its potential combination with proteasome inhibition in KRAS G12D-mutant cancer[J]. Cancer Cell, 2024.
[2]Zhou C, Li W, Song Z, et al. LBA33 A first-in-human phase I study of a novel KRAS G12D inhibitor HRS-4642 in patients with advanced solid tumors harboring KRAS G12D mutation[J]. Annals of Oncology, 2023, 34(Supplement 2): S1273.
本文作者丨譚碩
