近日，華山醫院感染科張繼明教授與福建醫科大學附屬泉州第一醫院余雪平教授/蘇智軍教授團隊共同在 Nature communications （【自然通訊】）上發表B肝病毒（HBV）相關慢加急肝衰（ACLF）研究成果，揭示了HBV-ACLF持續的高炎癥反應透過誘導免疫檢查點分子BTLA代償性增加，致使CD4+T細胞免疫耗竭而無法及時清除病原體繼發感染的免疫學機制，為確定新的藥物靶點提供了依據。
慢加亞急性肝衰竭（ACLF）是指在各種急性損傷因素作用下，肝功能相對穩定的慢性肝病患者迅速惡化的肝衰竭症候群，是一種高病死率和高強度的全身炎癥反應，伴有器官/系統衰竭，中短期死亡率為50-90%。B型肝炎病毒（HBV）感染是誘發ACLF的主要原因（約占80-85%），同時，除了HBV感染，ACLF患者還容易出現其他感染，頻繁的感染可導致肝功能加速惡化，增加ACLF死亡風險。然而，ACLF患者易發感染的機制尚未完全闡明。
從臨床問題出發，前期復旦大學附屬華山醫院感染科張繼明教授和黃玉仙教授團隊先後在國際著名期刊 Emerging Microbes & Infections （【新發微生物和感染】） 發表題為「Down-regulated cylindromatosis enhances NF-κB activation and aggravates inflammation in HBV-ACLF patients」（【CYLD表達下增強NF-κB活化並促進HBV-ACLF病人的炎癥反應】）的研究成果；在國際權威肝臟病學期刊 Liver International （【肝臟國際】）發表題為「Lower frequency of MDSCs was significantly related to functional cure in CHB patients treated with peginterferon」（【低比例的MDSC同聚乙二醇幹擾素治療的慢B肝患者的功能性治愈緊密相關】）的研究成果，先後揭示宿主基因CYLD和單核球樣髓系來源抑制細胞（mMDSCs）在HBV-ACLF疾病進展和HBV功能性治愈中的關鍵作用。
基於前期研究積累，近期，張繼明教授與福建醫科大學附屬泉州第一醫院余雪平教授/蘇智軍教授團隊共同在 Nature communications （【自然通訊】）上發表題為「BTLA contributes to acute-on-chronic liver failure infection and mortality through CD4+ T-cell exhaustion」（【BTLA透過CD4+T細胞耗竭導致慢加急肝衰患者感染和死亡】）的研究論文，該研究揭示了HBV-ACLF持續的高炎癥反應透過誘導免疫檢查點分子BTLA代償性增加，致使CD4+T細胞免疫耗竭，而無法及時清除病原體繼發感染的免疫學機制。
HBV-ACLF的發生是由於初始的過度免疫反應導致細胞因子風暴，隨後由於代償性免疫抑制細胞或分子增加，產生免疫耗竭，導致細菌感染風險和膿毒癥風險的增加。B和T細胞弱化因子（BTLA）是繼CTLA-4、PD-1之後發現的另一個具有免疫抑制作用的免疫檢查點分子。既往研究發現HBV-ACLF患者肝組織中BTLA及其配體（皰疹病毒進入介質，HVEM）的表達明顯升高，但其升高的機制以及其是否會誘導HBV-ACLF細胞免疫耗竭尚不清楚。此外，BTLA敲除或功能性BTLA阻斷抗體是否可以挽救T細胞免疫衰竭並降低感染及死亡風險仍有待研究。
本研究證實，CD4+T細胞上的BTLA和樹狀細胞（DC）上的HVEM在HBV-ACLF中的表達同步升高。且BTLA表達升高主要發生在記憶T細胞亞型和CD4+T細胞的Tp, Tp, Th9, Tp7, Tp2, Tp7-Tp, Tfh和Treg亞群上。表達上調的BTLA分子與HBV-ACLF患者的疾病進展、預後和感染並行癥相關。與未感染患者相比，合並感染的患者CD4+T細胞上BTLA表達量明顯增加，且預後不良患者的BTLA在CD4+T細胞上表達量明顯高於預後良好者。經過綜合治療後，BTLA表達逐漸降低。重要的是，預後良好者在治療4周後BTLA明顯減少，而預後不良者無明顯變化。
最後，該研究透過對WT小鼠和BTLA-/-小鼠分別持續性註射刀豆蛋白A （ConA）和四氯化碳（CCl 4 ）成功構建了ACLF小鼠模型，透過盲腸結紮穿刺和肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae, K.P.）成功構建合並膿毒血癥的ACLF小鼠模型。兩個模型均表明，與WT小鼠相比，BTLA-/-小鼠CD4+T細胞活化程度及分泌功能性細胞因子（IFN-γ和TNF-α）均升高，其死亡率、全血細菌16sDNA水平及K.P.水平均顯著降低。重要的是，體外註射功能性BTLA阻斷抗體可降低WT小鼠K.P.細菌負荷，以及20%的死亡率，提示BTLA敲除或體外阻斷有助於逆轉CD4+T細胞耗竭，降低感染及死亡風險。這些結果有助於闡明HBV-ACLF易繼發感染的免疫學發病機制，有助於確定新的藥物靶點。
福建醫科大學附屬泉州第一醫院余雪平教授（博士畢業於復旦大學附屬華山醫院），華山醫院感染科楊飛飛博士、沈忠良博士和張瑤博士為該論文的共同第一作者。感染科張繼明教授，毛日成副教授和福建醫科大學附屬泉州第一醫院余雪平教授、蘇智軍教授為共同通訊作者。張繼明教授團隊先後在HBV-ACLF致病機理研究中取得的系列成果，獲得國內外極大關註和認可，推動了本領域的學科發展，為ACLF的幹預和治療提供了理論創新和作用新靶點。
原文連結：https://www.nature.com/articles/s41467-024-46047-8
文 | 余雪平 沈忠良 張瑤
稽核 | 張繼明
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