【自然·綜述】詳解：炎癥性腸病的「潛伏期」

2024-01-09科學

01月09日的【熱心腸日報】，我們解讀了 10 篇文獻，關註：IBD，臨床指南，中醫藥，儲袋炎，乳糜瀉，奈米醫學，藥物研發，HIV，巨噬細胞，腸移植。

Nature Reviews：一文讀懂IBD的「潛伏期」（綜述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1]

① IBD疾病進展存在臨床前階段：風險因素、疾病起始和疾病擴充套件；② 風險因素包括遺傳易感性、生命早期和後期的暴露因素（感染、吸煙、飲食、環境等）；③ 疾病起始期或可追溯至確診10年前，可觀察到腸道菌群失調、腸道免疫反應失調、腸道通透性增加、炎癥分子等蛋白質標誌物和糖組發生改變；④ 疾病擴充套件期約發生在確診2年前，可檢測到亞臨床腸道炎癥，患者使用醫療服務增加；⑤ 需更多縱向研究，以搞清臨床前疾病起始階段的事件時序，解析其背後的通路和分子機制；⑥ 其他免疫炎癥性疾病的臨床前階段可為研究IBD臨床前階段提供參考。

【主編評語】

炎癥性腸病（IBD）是胃腸道的一種免疫介導性炎癥疾病，基因和環境等多種因素均可導致IBD的病情發展。越來越多證據表明，在IBD臨床確診前，患者通常經歷了長期的疾病臨床前階段。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology發表的這篇綜述，回顧了關於IBD臨床前階段的研究，並呼籲未來需納入長期的佇列研究來解開與病情發展與變化的途徑。（@陳綺翎）

【原文資訊】

Deciphering the different phases of preclinical inflammatory bowel disease

2023-11-10, doi: 10.1038/s41575-023-00854-4

全球第一個潰瘍性結腸炎中醫國際臨床套用指南釋出

Phytotherapy Research——[7.2]

① 該指南提出了40項建議，適用於成人UC患者，但不適用於兒童和懷孕或哺乳期UC患者；② 中醫認為UC的發病基礎為脾虛，外感致病、飲食不當、情緒緊張、精疲力竭為其主要誘因；③ UC大致分為八個證型：大腸濕熱、火毒熾盛、脾虛濕盛、熱寒錯雜、肝郁脾虛、脾腎陽虛、陰血虧虛、腸絡瘀阻證，指南針對不同證型建議了中藥、中成藥、針刺、艾灸治療方案；④ 中醫藥有良好的UC治療效果，但未來仍需進一步開展中醫藥治療UC的高品質臨床研究確定療效。

【主編評語】

潰瘍性結腸炎是一種病因尚不十分清楚的結腸和直腸慢性非特異性炎癥性疾病，病變局限於大腸黏膜及黏膜下層。近日，北京中醫醫院消化中心張聲生及團隊在Phytotherapy Research發表最新研究，牽頭制定出全球第一個潰瘍性結腸炎中醫國際臨床套用指南。本指南詳細介紹了潰瘍性結腸炎的中醫診斷、治療及管理等方面的內容，強調中醫個體化治療的原則，提供了針對性的中藥、中成藥、針刺、艾灸治療方案。同時，該指南的制定將中醫古籍證據循證與現代醫學證據循證結合，納入了潰瘍性結腸炎中醫診療最新的循證醫學證據，將極大規範和推動中醫藥在潰瘍性結腸炎領域的套用和發展，提高中醫藥在國際醫學界的認可度和影響力，值得關註。（@九卿臣）

【原文資訊】

International clinical practice guideline on the use of traditional Chinese medicine for ulcerative colitis by Board of Specialty Committee of Digestive System Disease of World Federation of Chinese Medicine Societies (2023)

2023-12-19, doi: 10.1002/ptr.8087

AGA臨床指南：儲袋炎和炎癥性儲袋疾病的管理

Gastroenterology——[29.4]

① 儲袋炎是潰瘍性結腸炎（UC）患者結直腸切除聯合回腸袋肛吻合術後最常見並行癥，本指南提供了9項條件性的指導建議以管理疾病；② 間斷性儲袋炎建議抗生素治療，可用益生菌預防復發性儲袋炎，慢性抗生素療法預防停藥後不久復發；③ 不適宜抗生素可用獲批的炎癥性腸病先進免疫抑制療法（或皮質類固醇）；④ 克羅恩病出現儲袋癥狀，建議用皮質類固醇和先進免疫抑制療法；⑤ 封套炎出現儲袋癥狀建議用已獲批的UC療法，先外用美沙拉嗪或皮質類固醇。

【主編評語】

近期發表在Gastroenterology上的AGA專家指南為潰瘍性結腸炎（UC）患者結直腸切除聯合回腸袋肛吻合術後最常見並行癥儲袋炎的疾病管理提供了建議指導。該指南對儲袋炎疾病預防和治療提供了針對性建議，並對益生菌療法、抗生素療法、先進免疫療法的套用場景進行了詳細建議。（@Johnson）

【原文資訊】

AGA Clinical Practice Guideline on the Management of Pouchitis and Inflammatory Pouch Disorders

2024-01-01, doi: 10.1053/j.gastro.2023.10.015

Nature Reviews：乳糜瀉患者的最佳監測指南

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1]

① 建議對乳糜瀉（CeD）患者進行抗2型轉谷氨醯胺酶（TG2）IgA血清水平檢測，但該指標正常化不能作為粘膜恢復的標誌；② 建議使用血細胞計數和微量營養素的臨床化學分析來評估接受無麩質飲食（GFD）患者的吸收不良和營養狀況；③ 飲食評估與依從性問卷和麩質免疫原性肽測試的結合或比單獨的飲食評估更準確；④ 通常不需要對GFD患者重復進行十二指腸活檢；⑤ 對於持續存在癥狀的患者，應考慮內窺鏡檢查、腸鏡檢查和流式細胞術評估淋巴細胞異常情況。

【主編評語】

乳糜瀉是具有遺傳傾向的個體食用食物中的麩質而引發的一種免疫性疾病，目前臨床診斷基於小腸絨毛萎縮和迴圈中自身抗體的表達。乳糜瀉確診後，患者需終身嚴格遵循無麩質飲食。盡管該疾病的診斷標準已明確，但監測階段的研究較少，且缺乏針對該階段的具體指南。近期Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology釋出了由全球胃腸病學家、病理學家、營養師和生物統計學家組成的工作群組制定的一項針對乳糜瀉患者的最佳監測指南。該指南得到了乳糜瀉研究學會和歐洲乳糜瀉研究學會執行委員會的審查和批準，該指南有益於改善臨床乳糜瀉治療和隨訪品質，並提出未來研究中應考慮的新問題。（@RZN）

【原文資訊】

Guidelines for best practices in monitoring established coeliac disease in adult patients

2023-12-18, doi: 10.1038/s41575-023-00872-2

四川大學：工程丁酸衍生聚合物奈米平台，改善IBD治療

ACS Nano——[17.1]

① 開發出一種富含丁酸鹽的聚合物奈米顆粒（PSBA）作為口服負載厚樸酚（Mag）遞送系統用於IBD治療；② PSBA@Mag表現出結腸pH值和還原響應藥物釋放，可確保在DSS小鼠結腸中有效保留和粘附；③ PSBA@Mag可調節發炎粘膜中的活性氧和炎癥效應物水平，恢復UC和CD小鼠模型的上皮屏障功能；④ PSBA在體外和體內促進腸上皮細胞的遷移和愈合能力，使Mag在動物模型中治療效果敏感；⑤ PSBA@Mag透過抑制促炎細胞和趨化因子的產生並恢復脂質代謝來減輕炎癥。

【主編評語】

結腸上皮損傷和免疫反應失調是炎癥性腸病（IBD）進展和惡化的關鍵因素。奈米靶向藥物遞送到發炎的腸粘膜已顯示出誘導和維持結腸炎緩解的前景，同時最大限度地減少副作用。近日，四川大學蒲雨吉在ACS Nano發表最新研究，開發出一種富含丁酸鹽的聚合物奈米顆粒（PSBA）作為口服負載厚樸酚（Mag）遞送系統用於IBD治療，在結腸炎動物模型中治療效能較好，值得關註。（@九卿臣）

【原文資訊】

An Engineered Butyrate-Derived Polymer Nanoplatform as a Mucosa-Healing Enhancer Potentiates the Therapeutic Effect of Magnolol in Inflammatory Bowel Disease

2023-12-19, doi: 10.1021/acsnano.3c05732

Lancet子刊：CD患者使用Guselkumab 48周的療效與安全性如何？

Lancet Gastroenterology & Hepatology——[35.7]

① 開展一項隨機、多中心、雙盲試驗，700名CD患者中309名分5個治療組；② 48周，古塞庫單抗200到100mg臨床緩解患者數為39，600到200mg為46，1200到200mg為35，烏司奴單抗為37，內鏡反應為27、29、27和19，內鏡緩解11、11、20和4；③ 安慰劑組15名在12周出現臨床反應繼續用安慰劑，9例在48周緩解，44名未出現反應，轉用烏司奴單抗，16例在48周緩解；④ 安慰劑組、古塞庫和烏司奴單抗不良事件為66%、74%和85%，未發生活動性肺結核、感染或死亡。

【主編評語】

古塞庫單抗是一種人源化的單複制抗體，它可以結合並阻斷癌細胞表面的HER2受體，從而抑制癌細胞的生長和擴散。近日，發表在Lancet Gastroenterology & Hepatology的一項研究，開展一項2期、隨機、多中心、雙盲試驗，納入700名CD患者，其中309名分5個治療組，發現接受guselkumab靜脈誘導和皮下維持治療的患者在48周內獲得了很高的臨床和內鏡有效率，且沒有發現新的安全隱患，值得關註。（@九卿臣）

【原文資訊】

Efficacy and safety of 48 weeks of guselkumab for patients with Crohn's disease: maintenance results from the phase 2, randomised, double-blind GALAXI-1 trial

2023-12-14, doi: 10.1016/S2468-1253(23)00318-7

高選擇性SIK1/2抑制劑，緩解腸道炎癥

PNAS——[11.1]

① 透過利用SIK催化位點的2個不同特征，開發出相比於SIK3和非SIK激酶具有高度選擇性的強效SIK1/2抑制劑；② SIK1/2選擇性抑制劑可抑制關鍵性細胞內近端訊號傳導，包括SIK受質CRTC3磷酸化的減少，；③ SIK1/2選擇性抑制劑還抑制促炎細胞因子的產生，同時在活化的人和鼠骨髓細胞以及脂多糖處理小鼠中誘導抗炎細胞因子IL-10的產生；④ 口服給藥可改善結腸炎小鼠的系統性炎癥和組織炎癥。

【主編評語】

鹽誘導激酶（SIK）1-3是先天免疫啟用過程中促炎-抗炎細胞因子反應的關鍵調節因子，目前缺乏適合於重復口服給藥的高度SIK家族或SIK亞型選擇性抑制劑。PNAS近期發表的文章，基於SIK亞型1和2的結構特征開發出選擇性抑制劑。在結腸炎癥小鼠模型中，這些抑制劑抑制促炎，同時誘導抗炎細胞因子反應並改善疾病。（@章台柳）

【原文資訊】

Identification of highly selective SIK1/2 inhibitors that modulate innate immune activation and suppress intestinal inflammation

2023-12-26, doi: 10.1073/pnas.2307086120

治療HIV，不能忽略結腸中的病毒「避難所」

EBioMedicine——[11.1]

① 對42名接受抗病毒治療的HIV-1患者的血液和腸道(十二指腸、回腸、結腸)活檢樣本進行檢測；② HIV-1DNA在腸段中持續存在，含量與血液中HIV-1DNA含量正相關；③ 完整原病毒在結腸中富集，腸道中的病毒庫是由攜帶原病毒的宿主細胞增殖形成；④ 腸道中殘留的HIV-1 RNA轉錄與病毒抗原持續產生、粘膜和全身免疫啟用有關；⑤ 結腸中完整HIV-1儲存庫的大小與PD-1+TIGIT−粘膜CD4+T細胞有關，尤其是CD27+ 記憶細胞，它們的增殖和存活有助於病毒庫的富集。

【主編評語】

具有完整復制能力的HIV-1原病毒的持續存在是抗病毒治療反彈的原因。腸道有大量受感染的靶細胞，可能是HIV-1的主要宿主。EBioMedicine近期發表的文章，發現完整原病毒在結腸中富集，這使腸道稱為HIV-1在抗逆病毒治療中持續存在的關鍵區域。（@章台柳）

【原文資訊】

Intact proviruses are enriched in the colon and associated with PD-1+TIGIT− mucosal CD4+ T cells of people with HIV-1 on antiretroviral therapy

2023-12-30, doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104954

Cell子刊：常駐巨噬細胞有助於調節腸組織的代謝和生長

Cell Reports——[8.8]

① 從多能幹細胞中獲得並結合了人類腸道類器官細胞和巨噬細胞，發現多能幹細胞衍生的多細胞型腸道類器官會填充巨噬細胞；② 巨噬細胞會遷移到類器官中，增殖並占據上皮隱窩和神經節新興的微解剖學生態席位，它們還獲得與胎兒腸道巨噬細胞相似的轉錄組譜，並表現出組織巨噬細胞行為，如招募組織損傷；③ 透過巨噬細胞填充的腸道組織模型，發現巨噬細胞會減少間充質細胞糖解作用，在不影響組織結構情況下限制組織生長，與腸神經元促生長作用相反；

【主編評語】

巨噬細胞在妊娠早期植入胚胎，但其在發育中的作用尚未明確。近日，麥吉爾大學研究人員在Cell Reports上發表最新研究，設計了一個巨噬細胞填充的腸道組織模型，發現常駐巨噬細胞有助於調節發育中的腸道的代謝和生長，值得關註。（@九卿臣）

【原文資訊】

Developmental role of macrophages modeled in human pluripotent stem cell-derived intestinal tissue

2023-12-26, doi: 10.1016/j.celrep.2023.113616

人類腸移植物中的T細胞特征

Journal of Experimental Medicine——[15.3]

① 腸移植的早期排斥反應中，宿主抗移植物（HvG）的反應性T細胞在腸移植物中的擴增大於外周血，盡管排斥反應得到緩解，但HvG複制在移植物中長期存在；② HvG反應性T細胞主要包括在TRM、效應T（Teff）/TRM和Tfh，從TRM到Teff/TRM簇的軌跡與排斥反應和腸道黏膜的炎癥有關；③ 在迴圈中表現出耐受性的預存HvG複制，主要由未被排斥的同種異體移植物的TRM譜決定；④ 假定的新生成HvG複制在排斥移植物中顯示出向細胞毒性效應物傾斜的轉錄譜。

【主編評語】

Journal of Experimental Medicine近期發表的文章，對腸道移植過程中，同種異體反應性T細胞進行詳細分析。（@章台柳）

【原文資訊】

Plasticity of intragraft alloreactive T cell clones in human gut correlates with transplant outcomes

2023-12-13, doi: 10.1084/jem.20230930

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