導讀
多組分反應(MCRs)是獲得結構多樣性和復雜性產物的高效便捷途徑，在過去十幾年中，得益於手性有機催化劑和手性金屬催化劑的發展，不對稱多組分反應(AMCRs)得到了廣泛研究。然而，不對稱多組分重排反應研究卻鮮有報道。在這方面，在最終立體中心形成後，發生1,4-酰基遷移的Ugi和Passerini反應具有代表性。另一方面，過渡金屬催化的多組分不對稱1,2-金屬鹽重排反應同樣值得關註。但是，這些例子僅涉及從雜原子到雜原子/碳原子的遷移，而從碳原子到碳原子的遷移研究非常欠缺，而且有機催化的多組分不對稱1,2-重排反應(OMAR)也尚未見報道。
上海交通大學吳華課題組 一直致力於不對稱1,2-重排反應研究，近期在催化不對稱環化重排反應（CACR）研究方面取得了一系列進展( Angew. Chem. Int. Ed. , 2023 , 62 , e202217954; Angew. Chem. Int. Ed. , 2023 , 62 , e202313797; Commun. Chem. 2023 , 6 , 216)。基於前期研究基礎，近日，該課題組報道了一種三組分benzilic acid類別重排反應，從簡單易得的鄰二羰基衍生物、芳香胺以及脂肪醛出發，基於有機催化模式，成功實作了含氮雜季碳吡咯啉酮類化合物的高效、高立體選擇性構建。該有機催化多組分不對稱1,2-重排反應先後經過胺和醛的縮合、原位生成的烯胺與2,3-二酮酯的立體選擇性親核加成、分子內半縮胺反應、區域選擇性脫水及立體專一性1,2-酯基遷移過程，這些重要因素共同保證了目標產物的高化學選擇性和對映選擇性。
文章連結：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/anie.202317182
正文
1,2-重排反應是有機合成中構建碳-碳鍵的重要方法之一。然而，有機催化的不對稱1,2-重排反應研究仍然有限並存在一些亟需解決的問題：a) 受質結構往往較為復雜、合成困難，且經常利用高環張力受質來確保反應的活性和單一反應途徑；b) 產物結構較為單一、多樣性缺乏、套用受限；c) 現有的例子局限於單組分或雙組分反應。而發展不對稱多組分1,2-重排反應可能為解決上述挑戰提供了一個潛在的機會。在這方面，結構相對復雜且高活性的重排前體將由簡單易得的三種甚至更多種反應物原位形成，而不需要預先制備，隨後透過對映選擇性的或者立體專一性的1,2-碳遷移過程產生最終的立體中心，從而實作產物的多樣化、簡捷化構建。迄今為止，盡管發展OMAR反應具有重要的科學意義和實際套用價值，但仍未見報道。多組分反應復雜的反應途徑和常常伴隨的可逆性使得發展不對稱多組分1,2-重排反應非常困難(圖1)。
圖 1 . 有機催化的不對稱1,2-重排反應及對映選擇性benzilic acid類別重排反應
近日，上海交通大學吳華課題組基於他們在催化不對稱環化重排反應（CACR）方面的前期研究基礎，率先報道了有機催化的多組分不對稱1,2-重排反應(OMAR)，從簡單易得的2,3-二酮酯、芳香胺以及醛出發，基於有機催化模式，成功實作了含氮雜季碳中心的吡咯啉酮類化合物的高立體選擇性構建。
在最優條件下，作者對2,3-二酮酯受質的適用範圍進行了考察，結果表明反應對強吸電子芳基、強給電子芳基、烷基、烯基、炔基以及藥物分子衍生物等都有非常好的相容性。此外，其他兩個反應組分芳香胺以及脂肪醛的受質範圍也較為廣泛（受質範圍見圖2、圖3）。
圖 2 . 三羰基化合物和芳香胺的受質範圍
圖 3 . 脂肪醛的受質範圍
圖 4 . 控制實驗
作者進行了一系列機理實驗研究(見圖4)。空白實驗表明，該轉化存在明顯的背景反應，在沒有催化劑作用下，仍然能夠以23%的產率得到目標消旋體產物，也進一步體現了該不對稱反應的難度（圖4a）。同位素標記實驗顯示，該多組分重排反應是經歷的1,2-酯遷移過程而非芳基遷移過程來構建手性季碳中心（圖4b）。同時，兩類副產物 5 和 7 的分離與鑒定也進一步證明了該不對稱多組分環化重排反應的挑戰性（圖4c-4d）。另外，催化劑( S )- 6d 的對映體過量與重排產物 4a 的 ee 值之間存在負的非線性關系，這表明在該反應中實際的活性催化劑物種可能是高階催化劑聚合物（圖4e）。基於以上實驗事實，作者提出了該有機催化多組分不對稱1,2-重排反應先後經過胺和醛的縮合步驟、亞胺與烯胺互變步驟、有機催化劑的烯胺與2,3-二酮酯親核加成、分子內半縮胺化、區域選擇性脫水以及立體專一性的1,2-酯基遷移過程（見圖5）。
圖 5 . 可能的反應機理
結論
綜上，上海交通大學吳華課題組透過發展有機催化的多組分不對稱重排反應，從簡單易得的2,3-二酮酯、芳香胺以及醛出發，成功實作了含氮雜季碳吡咯啉酮類化合物的高化學選擇性和高立體選擇性構建。到目前為止，有機催化的不對稱1,2-重排反應的研究基本都集中在單分子或雙分子反應上，這種有機催化的多組分重排反應，能夠原位生成結構復雜的、高反應活性的重排前體，無需中間體分離，顯著降低了合成成本，有效提高了反應的可操作性，具有高度的實用性。另外，該反應也是對映選擇性合成2,2-雙取代吡咯啉酮類化合物的首次報道，同時該類反應研究也進一步拓寬了不對稱多組分反應的範圍。該研究成果近期發表在 Angew. Chem. Int. Ed. 上，上海交通大學藥學院 博士研究生李幸子為該論文的第一作者 ，何玉萍博士為第二作者。該工作得到了基金委面上專案、基金委青年專案以及上海交通大學啟動資金的支持。
導師介紹
吳華，上海交通大學藥學院長聘教軌副教授、博士生導師、課題組組長，分別入選國家和上海市海外高層次青年人才專案。2014年博士畢業於中國科學技術大學（導師：龔流柱教授），2014.07-2015.07在山東理工大學工作，隨後在瑞士洛桑聯邦理工學院從事博士後研究（導師：祝介平教授），2021年5月加入上海交通大學開展獨立研究工作。課題組主要從事重排化學在雜環骨架構建中的套用研究，目前以通訊作者或第一作者在Nat. Chem、Angew、JACS等國際權威刊物發表論文20余篇，多篇被相關雜誌評為「VIP論文」及「熱點論文」。曾獲Thieme Chemistry Journals Award（2024）、中科院院長獎、上海交大青教賽決賽二等獎等，主持國家自然科學基金面上專案、青年專案等，擔任【Chinese Chemical Letters】期刊青年編委等。
課題組主頁: https://www.x-mol.com/groups/wu_hua
