福州大學宋秋玲課題組Chem：氧化或質子化條件下對炔基四配位硼的親電氟化攔截
由於氟原子的獨特性質，有機含氟化合物廣泛存在於在許多研究領域，特別是在現代藥物研發過程中，將氟原子或含氟片段選擇性地引入生物活性分子被認為是改善其藥理特性的有效手段。因此，在過去的幾十年中，含氟化合物合成化學一直是研究的熱點，產生了許多相關的方法，但目前含氟親電試劑用於含氟分子的構建仍然是一個重大挑戰。α,α-二氟酮是一種有機含氟骨架，是酶抑制劑和抗炎因子等重要分子的特殊亞結構（圖1a所示）。此外，單氟烯烴也被認為是通往結構復雜分子的重要結構基元，它們在多種功能材料和生物活性化合物中具有廣泛的適用性。盡管已有豐富的合成手段來構建這些含氟化合物，但反應所涉及到的強堿、有毒氟源或昂貴的金屬催化劑，限制了它們的實際套用（圖1b所示）。因此，迫切需要開發出通用、高效且環境友好的方法來合成α,α-二氟酮和氟代烯烴化合物，以緩解上述問題。
福州大學宋秋玲 （點選檢視介紹）課題組一直致力於有機硼化合物和有機氟化合物的研究（ Acc. Chem. Res ., 2021 , 54 , 2298–2312; Chem. Commun. , 2023 , 59 , 3812–3820（mini-review）; Chem. Soc. Rev. 2020 , 49 , 9197–9219; Acc. Chem. Res . 2023 , 56 , 592–607）。眾所周知，Brown硼氫化氧化反應中硼烷對烯烴或炔烴進行加成得到有機硼加成產物，然後在堿性條件下氧化得到醇或酮的反應（圖1c所示）；另一方面，炔基四配位硼是四配位硼中重要的一種，由於其同時具有炔基和四配位硼化合物的特性，被認為是有機合成中獨特而有吸重力的組成部份。同時，末端炔基原位生成的炔基硼可以在質子源（H+）或親核試劑（OH-、醇類、胺類）存在下氧化轉化為酮類、酸類、酯類以及醯胺類化合物（圖1d所示）。近日，宋秋玲課題組報道了 在含氟親電試劑存在下α,α-二氟酮、單氟烯烴、α-SCF3 酮和（氘代）含 SCF3 烯烴的可調節合成。這些反應過程涉及到烯基硼物種的氧化和脫硼質子化，其中烯基硼物種來源於炔基四配位硼的1,2-遷移 。 值得一提的是，α,α-二氟酮在溫和條件下30分鐘內即可輕松獲得。同時，透過作者提出的策略，可以以良好至優異的產率很好地合成各種醯胺等排體（單氟烯烴）、α-SCF3 酮以及（高度氘代）含 SCF3 烯烴。該方案具有可調合成、高立體選擇性和高效、溫和的反應條件、廣泛的受質範圍以及適用於生物活性分子的後期修飾以及氟原子/含氟基團的模組化引入等特點（圖1f所示）。此工作近日發表在國際著名期刊 Chem 上。
圖1. 研究背景與反應策略
在確定了最佳的反應條件後，作者對受質的普適性進行了考察。含有不同長度的烷基鏈和不同官能團取代的受質均能很好的相容該反應，以良好的收率得到目標產物。隨後作者又考察了含有醚鍵和苯乙炔型的受質，發現它們均能很好地相容該反應。最後作者嘗試對復雜分子進行修飾，也均能順利得到希望的產物（圖2所示）。
圖2. α,α-二氟酮的受質範圍
為了實作該體系的可調控合成，作者再次選擇 Selectfluor 作為氟源，使其在布朗斯特酸存在的條件下與炔基四配位硼反應。透過F+誘導1, 2-芳基遷移，一系列含氟三取代烯烴被成功制備（圖3所示）。
圖3. 單氟三取代烯烴的受質範圍
受到上述結果的鼓舞，並出於將該體系的可行性擴充套件到其他類別含氟親電試劑的願望，作者嘗試了三氟甲硫化的親電試劑，在獲得最佳條件後接著考察了該體系的受質適用性。各種各樣的炔基四配位硼都能與該體系相容，其中三氟甲硫基得以保留，得到了高度立體選擇性的三氟甲硫基化三取代烯烴，而非 Zweifel 產物（圖4所示）。
圖4. 含-SCF3取代烯烴的受質範圍
為了進一步拓展該系統的通用性，作者也嘗試了相類似的氧化過程，令人滿意的是，在 NaBO34pO 存在下，反應能以良好的產率分離出了各種α-SCF3酮，表明該策略具有廣泛的官能團相容性和良好的受質範圍（圖5所示）。
圖5. 含α-SCF3取代酮的受質範圍
值得註意的是，在標準反應條件下，含吡啶的炔基四配位硼與 Selectfluor 反應得到了五元環四配位硼化合物。透過紫外-可見（UV-vis）和光致發光（PL）光譜在二甲基亞碸（DMSO）中研究 147 及其非氟同類物 147' 的光學性質，結果表明F 原子的引入能夠使產物熒光強度略有增加（圖6A所示）。重要的是，該方案透過一鍋法從末端炔烴出發，反應也能很好地進行，得到相應的產物。例如，5-氯戊-1-炔（ 6' ）在反應條件下以 71%的產率得到了所需產物 6 ，表明該過程具有出色的官能團耐受性。尤為令人高興的是，具有大位阻末端炔烴的復雜分子乙炔雌二醇也能順利進行一鍋反應，以 67%的產率得到了所需產物 148 （圖6B所示）。上述轉化清楚地表明，α,α-二氟酮、單氟烯烴、三氟甲硫基化的三取代烯烴均可以透過三步一鍋反應方案（3 步，1次純化）從原料末端炔烴容易地獲得，這進一步突出了這些轉化的優勢。此外，作者還成功地將反應放大至1 mmol 規模，也能成功得到各種目標產物，且產率未受影響（圖6B所示）。
隨後作者對受質進行轉化，SCF3取代烯烴產物 81 可以成功被氧化為碸或亞碸。對於單氟取代烯烴 45 ，受質上的F原子可以成功被轉化為Bpin或是被脫去。α,α-二氟酮產物 3 上的羰基可以發生Wittig反應或是被還原。2-(3,3-二氟丙基)萘（ 156 ）和2-(3, 3, 4, 4-四氟-4-苯基丁基)萘（ 157 ）可以從產物 14 轉化而來（圖6C所示）。二氟哌啶引起了有機和藥物化學家的極大興趣，但它們的合成往往存在問題和挑戰性。在以前的工作中，透過四步反應以26%的收率得到了二氟哌啶 158 ，而采用作者發展的新型策略，透過三步反應一次純化能夠以61%的收率得到產物 158 （圖6D所示）。
圖6. 套用和轉化
接下來作者對反應機理進行了研究，在標準條件下加入自由基抑制劑TEMPO，均能夠得到目標產物，說明該反應過程不涉及自由基過程（圖7A所示）。隨後作者進行了控制實驗，在不加酸的條件下反應均無法生成烯烴，說明了受質上的H原子來自酸或pO（圖7B所示）。隨後，透過LC-MS對 1a 和 2c' 的反應液進行分析，監測到了活性中間體 A 的存在，這表明該物種可能是這一過程中的關鍵中間體。此外，透過在位11B NMR觀察到了二苯硼酸 B 的存在。同時根據實驗結果，1-苯基庚酮 159 被排除為該反應的中間體。由於單氟酮類化合物在第二次氟化時反應速度較慢，因此2-氟-1-苯基庚酮 160 也被排除為中間體（圖7C所示）。基於上述機理實驗以及過往的研究，作者提出了可能的機理（圖7D所示）。
圖7. 機理實驗
相關工作最近發表在國際著名期刊 Chem 上，第一作者是 馬星星 博士，通訊作者是 宋秋玲 教授，碩士研究生 鐘子豪 對這項工作做了非常大的貢獻。上述研究工作得到科技部、國家自然科學基金委、福建省重點專案以及福州大學的大力支持。
Fluorinating electrophilic interception in the oxidation or protonation of alkynyl tetracoordinate borons
Xingxing Ma, Zihao Zhong, Qiuling Song*
Chem , 2024 , DOI: 10.1016/j.chempr.2024.07.034
導師介紹
宋秋玲
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