顧建文、吳振彪
摘要： 老年癡呆是一種嚴重影響老年人生活質素的神經退行性疾病，其發病機制復雜，涉及多種因素。神經免疫學作為一門交叉學科，為老年癡呆的研究提供了新的視角。本文旨在綜述神經免疫學與老年癡呆的關系，包括免疫細胞和免疫因子在老年癡呆發病中的作用，以及免疫治療的潛在套用。透過對相關研究的綜合分析，以期為進一步理解老年癡呆的發病機制和開發新的治療策略提供參考。
一、引言
老年癡呆，主要包括阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、血管性癡呆（vascular dementia，VD）等，是一種以認知功能障礙和記憶力減退為主要特征的神經系統退行性疾病。隨著全球人口老齡化的加劇，老年癡呆的發病率逐年上升，給社會和家庭帶來了沈重的負擔。目前，老年癡呆的病因和發病機制尚未完全明確，臨床上也缺乏有效的治療手段。因此，深入研究老年癡呆的發病機制，尋找新的治療靶點和方法，具有重要的科學意義和社會價值。
神經免疫學是一門研究神經系統與免疫系統之間相互作用的學科。近年來，越來越多的研究表明，免疫系統在老年癡呆的發生和發展中起著重要的作用。免疫細胞和免疫因子可以透過多種途徑影響神經系統的功能，導致神經元的損傷和死亡。因此，神經免疫學為老年癡呆的研究提供了新的思路和方向。
二、免疫細胞在老年癡呆中的作用
（一）小膠質細胞
小膠質細胞是中樞神經系統中的固有免疫細胞，具有免疫監視、吞噬病原體和清除損傷細胞等功能。在老年癡呆的發病過程中，小膠質細胞被啟用，釋放多種炎癥因子和神經毒性物質，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）、活性氧（ROS）和一氧化氮（NO）等，導致神經炎癥反應和神經元損傷。此外，小膠質細胞還可以吞噬和降解β-澱粉樣蛋白（Aβ），但在老年癡呆患者中，小膠質細胞的功能異常，不能有效地清除Aβ，反而促進了Aβ的沈積和聚集。
（二）星形膠質細胞
星形膠質細胞是中樞神經系統中數量最多的細胞，具有支持神經元、調節神經遞質代謝和維持離子平衡等功能。在老年癡呆的發病過程中，星形膠質細胞也被啟用，釋放多種炎癥因子和神經毒性物質，如IL-1β、IL-6、TNF-α和谷胺酸等，加重了神經炎癥反應和神經元損傷。此外，星形膠質細胞還可以透過調節血腦屏障的通透性，影響免疫系統細胞和分子進入中樞神經系統，從而參與老年癡呆的發病過程。
（三）T 細胞和 B 細胞
T 細胞和 B 細胞是免疫系統中的重要細胞，它們可以透過血液迴圈進入中樞神經系統，參與神經免疫反應。在老年癡呆患者的大腦中，發現了 T 細胞和 B 細胞的浸潤，尤其是在 Aβ沈積和神經纖維纏結的區域。T 細胞可以透過分泌細胞因子，如幹擾素-γ（IFN-γ）和白細胞介素-17（IL-17）等，調節神經炎癥反應和神經元損傷。B 細胞可以產生抗體，參與 Aβ的清除和免疫調節。此外，T 細胞和 B 細胞還可以與小膠質細胞和星形膠質細胞相互作用，形成免疫網絡，共同參與老年癡呆的發病過程。
三、免疫因子在老年癡呆中的作用
（一）Aβ
Aβ是老年癡呆的核心病理標誌物之一，它是由澱粉樣前體蛋白（APP）經過β-和γ-分泌酶的剪下作用而產生的。Aβ可以聚整合寡聚體、原纖維和纖維等形式，沈積在大腦中，形成老年斑。Aβ的沈積可以啟用免疫系統，引發神經炎癥反應。免疫細胞，如小膠質細胞和星形膠質細胞，可以辨識和吞噬 Aβ，同時釋放炎癥因子，如TNF-α、IL-1β和IL-6等，導致神經炎癥反應和神經元損傷。此外，Aβ還可以誘導神經元雕亡，影響神經元的功能。
（二）tau 蛋白
tau 蛋白是一種微管相關蛋白，它在維持神經元的形態和功能方面起著重要的作用。在老年癡呆患者的大腦中，tau 蛋白過度磷酸化，形成神經纖維纏結。tau 蛋白的過度磷酸化可以啟用免疫系統，導致炎癥反應的發生。免疫細胞，如小膠質細胞和星形膠質細胞，可以釋放炎癥因子，加重tau 蛋白的病理變化。此外，tau 蛋白還可以影響神經元的訊號傳導和代謝，導致神經元的損傷和死亡。
（三）炎癥因子
炎癥因子是免疫系統釋放的一類生物活性分子，它們在老年癡呆的發病過程中起著重要的作用。如前所述，TNF-α、IL-1β和IL-6等炎癥因子可以由免疫細胞釋放，導致神經炎癥反應和神經元損傷。此外，炎癥因子還可以啟用其他免疫細胞，如T 細胞和B 細胞，形成免疫網絡，進一步加重老年癡呆的病理變化。炎癥因子還可以影響血腦屏障的通透性，導致免疫系統細胞和分子進入中樞神經系統，加重神經炎癥反應。
（四）其他免疫因子
除了上述免疫因子外，還有一些其他的免疫因子也參與了老年癡呆的發病過程。例如，補體系統是免疫系統的重要組成部份，它可以透過經典途徑、旁路途徑和凝集素途徑被啟用，參與免疫防禦和免疫調節。在老年癡呆患者的大腦中，發現了補體系統的啟用，補體成分，如C1q、C3和C4等，可以與Aβ結合，形成免疫復合物，啟用免疫細胞，引發神經炎癥反應。此外，細胞黏附分子，如整合素和選擇素等，可以調節免疫細胞的遷移和黏附，參與老年癡呆的發病過程。
四、免疫治療在老年癡呆中的套用
（一）抗 Aβ 治療
針對 Aβ的免疫治療是老年癡呆治療的一個重要方向。目前，已經有多種抗 Aβ疫苗和抗體進入臨床試驗階段。例如，AN1792 是一種針對 Aβ的疫苗，它可以誘導機體產生抗 Aβ抗體，從而清除 Aβ。然而，在臨床試驗中，AN1792 導致了一些患者出現了腦膜腦炎等嚴重的不良反應，因此該疫苗的臨床試驗被終止。此後，科學家們開發了一些更加安全有效的抗 Aβ抗體，如巴匹珠單抗（Bapineuzumab）、索拉珠單抗（Solanezumab）和阿杜那單抗（Aducanumab）等。這些抗體可以與 Aβ結合，促進 Aβ的清除，減輕神經炎癥反應。然而，目前這些抗體的療效仍有待進一步驗證。
（二）抗炎治療
由於神經炎癥反應在老年癡呆的發病中起著重要作用，抗炎治療也成為了一種潛在的治療策略。一些抗炎藥物，如非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、他汀類藥物和米諾環素等，正在進行臨床試驗，以評估其對老年癡呆的治療效果。NSAIDs 可以抑制炎癥因子的合成和釋放，減輕神經炎癥反應。他汀類藥物可以調節免疫系統的功能，降低炎癥因子的水平。米諾環素是一種廣譜抗生素，它具有抗炎和神經保護作用，可以抑制小膠質細胞的啟用，減輕神經炎癥反應。
（三）免疫調節治療
調節免疫系統的功能也是老年癡呆治療的一個潛在方向。例如，透過調節 T 細胞和 B 細胞的功能，來減輕神經炎癥反應和改善認知功能。一些免疫調節藥物，如幹擾素-β（IFN-β）、環孢素 A（CsA）和他克莫司（FK506）等，正在進行臨床試驗，以評估其對老年癡呆的治療效果。IFN-β可以調節 T 細胞和 B 細胞的功能，抑制炎癥因子的釋放。CsA 和 FK506 是免疫抑制劑，它們可以抑制 T 細胞的活化和增殖，減輕免疫反應。
（四）其他免疫治療方法
除了上述免疫治療方法外，還有一些其他的免疫治療方法正在研究中。例如，幹細胞治療可以透過調節免疫系統的功能，促進神經元的再生和修復，從而改善老年癡呆的癥狀。基因治療可以透過改變免疫系統相關基因的表達，來調節免疫系統的功能，治療老年癡呆。此外，免疫細胞治療，如過繼性 T 細胞治療和巨噬細胞治療等，也正在進行研究，以期為老年癡呆的治療提供新的方法。
五、結論
神經免疫學在老年癡呆的研究中取得了重要進展，免疫細胞和免疫因子在老年癡呆的發病中起著關鍵作用。免疫治療作為一種潛在的治療策略，為老年癡呆的治療帶來了新的希望。然而，目前老年癡呆的治療仍然面臨著諸多挑戰，需要進一步深入研究老年癡呆的發病機制，開發更加有效的治療方法。未來，神經免疫學與其他學科的結合將為老年癡呆的研究提供更廣闊的思路和方向。我們相信，隨著科學技術的不斷進步，老年癡呆的治療將會取得更大的突破，為廣大患者帶來福音。
