致敬Joan Steitz：RNA和女性科學的捍衛者

2024-04-28科學

導讀

科學家Joan Steitz不僅是諾獎得主Thomas Steitz的妻子，更是RNA領域的大咖學者。她的科研之旅充滿了堅韌與挑戰，不斷突破邊界，從洞察RNA的奧秘到深入研究snRNPs等RNA型別，都體現了她非凡的洞察力和堅定的毅力。她的貢獻不僅深化了我們對細胞內部機制的理解，更展現了科學想象力的無窮力量。

Joan Steitz的研究成就，為無數女性科學家樹立了榜樣，點燃了她們追求科學夢想的希望之光。

如今，已步入83歲高齡的她，依然保持著對科學的熱愛與探索精神，這份執著與熱情令人敬佩。

Mitchell Leslie | 撰文

林巖 | 轉譯

1967年11月，26歲的Joan Steitz走進英國劍橋的分子生物學研究所（LMB）。此時，她剛剛從哈佛大學完成分子生物學的博士學位，熱切地期待著在LMB擔任博士後研究員。然而，研究所的所長卻讓她失望了。

LMB是世界上頂尖的分子生物學研究所之一，但對她來說，這裏既沒有實驗室空間，也沒有合適的計畫。所長建議她試試圖書館計畫，但她並不想在接下來的三年裏困在書海裏。

「我知道我的長處在於實驗工作，而不是理論工作。」她在2022年的一次采訪中回憶道。

1982年Steitz在冷泉港定量生物學DNA結構研討會上發表演講，圖片來自：冷泉港實驗室檔案

盡管受到挫折，但Steitz並不氣餒，反倒是展示了她特別頑強的一面，這一品質也使得她最終能成為該領域最成功、最受尊敬的科學家之一。

耶魯大學生物化學家Susan Baserga於20世紀80年代末和90年代初在Steitz的實驗室擔任博士後研究員，她表示，「她很執著」。

為了尋找自己的計畫，Steitz在LMB的實驗室之間遊走，向其他研究人員和博士後尋求最佳想法。她還說服了LMB的工作人員Mark Bretscher給她一些工作空間，那是一張僅夠進行實驗的三英尺長的實驗台。

耶魯大學的畢業生、美國國家癌癥研究所的RNA生物學家Sandra Wolin說：「她的另一個特點是無所畏懼。」這一特質在Steitz選擇的計畫中得到了體現，其他所有男性博士後都避開了這個計畫，因為它似乎太難了。

Steitz所選擇的這個計畫涉及研究信使RNA（mRNA）和核糖體之間的交互作用，mRNA攜帶制造特定蛋白質的指令，而核糖體是含有RNA的胞器，它們讀取這些指令並構建蛋白質。最終，Steitz確定了核糖體如何辨識mRNA，並於1969年在【Nature】雜誌上發表了她的發現。

肝細胞中的胞器——粒線體（淡紫色）；內質網（綠色）；核糖體（藍色）；糖原顆粒（深紫色）；過氧化體（黃色）；脂質體（白色），彩色透射電子顯微照片。當最短軸打印為25公釐時，放大倍數為11440倍。圖片來自：Dennis Kunkel Microscopy / Science Source

這一發現為Steitz的職業生涯奠定了基礎，並有助於改變研究人員對RNA的看法。

當Steitz開始從事科學研究時，大多數研究人員認為RNA只是DNA的不大有趣的「表親」，沒有那麽大的研究價值，僅僅只負責生產蛋白質所需的瑣碎工作

而多虧了Steitz以及其他研究RNA科學家的發現，研究員們現在知道RNA是多功能的，並執行一系列重要的任務：管理細胞的蛋白質庫、作為酶、對抗病毒，甚至編輯自身。「我會將她列為RNA研究中最具影響力的四位科學家之一。」哈佛大學分子生物學家Frank Slack表示。

2018年拉斯克獎頒獎典禮上，全場起立，為Steitz鼓掌

2018年，因其發現並擴充套件了RNA的研究領域，培育了下一代科學家的職業生涯，Steitz榮獲了具有諾獎風向標之稱的Lasker~Koshland醫學科學特別成就獎。

「她的影響是巨大的，」美國德克薩斯大學安德森癌癥中心的RNA研究員George Calin說道，「她有決心去發展一個最初看似並不重要的領域。」

「對於女性來說，她的影響尤為重要，因為當Steitz進入該領域時，女性在分子生物學中幾乎不為人知。是Steitz對我的信任讓我有了前進的信心。」 Baserga說道。

Steitz於1941年出生在美國明尼蘇達州的明尼亞波利斯市，她對科學的興趣始於兒時喜愛收集巖石和蝴蝶。她就讀的女子高中只提供三門科學選修課程，Steitz將這幾門課程全部選修了。她的母親是一名言語治療師，父親是一名高中指導顧問，他們鼓勵她追求科學事業，並敦促她致力於職業生涯，而「不僅僅是成為孩子的‘孵化器’」。

在俄亥俄州的安提俄克學院（Antioch College）攻讀本科期間，Steitz主修化學。然而，該校的工作計劃對她的人生產生了比課程本身更大的影響。在這個計劃中，學生們會到全國各地甚至海外體驗各種工作。「他們一個季度一個季度地把你派到世界各地去。」斯泰茨說道。有一次，她曾在麻省理工學院（MIT）的實驗室擔任技術員，那裏的實驗室由分子生物學先驅Alexander Rich負責。她研究了加熱後的核糖體在冷卻後是否能恢復其原始結構。這份工作很平常。她花了三個月的時間加熱和冷卻核糖體溶液，並測量它們吸收了多少光。雖然實驗「最終徹底失敗了」，但她表示，這次經歷激發了她對RNA的終身熱愛，「我對RNA上了癮，從那以後我所做的一切都與RNA有關。」

然而，當時幾乎沒有女性管理實驗室，她無法想象自己能成為一名獨立科學家。少數獲得博士學位的女性通常會在男性主導的實驗室裏擔任研究助理或初級研究員。對於女性來說，成為醫生是一個更有可能但仍與科學相關的選擇，因此她申請了哈佛醫學院，並被錄取了。

但Steitz最終卻並沒有順利進入哈佛醫學院，因為這之前，她遭遇了中一件她形容為塑造了自己人生的「機緣巧合」。當時她已經有四年沒有見到父母了，她決定入讀哈佛醫學院之前，在明尼亞波利斯的老家度過那個夏天。為了積累更多的科學經驗，她申請了明尼蘇達大學幾個實驗室的臨時工作。當時只有後來榮獲2006年艾伯特·拉斯克醫學科學特殊成就獎的細胞生物學家Joseph Gall同意錄用她。與在麻省理工學院（MIT）的臨時工作不同，在MIT時她只能按照其他研究人員的指示行事，而在Gall的實驗室裏，Steitz可以追求自己的計畫，這激發了她改變計劃的決心。「到8月1日，我已經決定我想在科學領域有所發現。」斯泰茨說道。

1965年James Watson和Walter Gilbert的學生和博士後人員在哈佛大學生物系的犀牛上合影，圖片自：冷泉港實驗室

這個決定意味著她要轉到哈佛大學的生物化學和分子生物學計畫，並要打破一些根深蒂固的刻板印象。但是當她向一位知名教授咨詢研究生機會時，對方卻輕蔑地回應道：「你是女性。你結婚生子後打算怎麽辦？」

所幸她在Watson那裏得到了更好的待遇。Watson因發現DNA結構獲得了1960年的艾伯特·拉斯克基礎醫學研究獎和1962年的諾貝爾生理學或醫學獎。他同意接納Steitz作為研究生。她是實驗室裏第一名女性研究生，也是她所在班級10名學生中唯一的女性。

當時，DNA和蛋白質仍主導著分子生物學的研究，但科學家們開始更加關註RNA。在Steitz的博士計畫中，她研究了一種攻擊細菌的病毒，其基因組由RNA而非DNA構成。她的工作涉及理解病毒如何從其分子構建塊中形成。

1967年，Steitz與其丈夫Thomas Steitz在哈佛大學圖片來自：Steitz

這位性別歧視的教授在拒絕她的申請時，確實說對了一件事——她在哈佛大學期間結婚了。她的丈夫Thomas Steitz是一名研究蛋白質結晶學的博士生。兩人推遲了十多年才組建家庭，以便他們能夠專註於自己的事業。1967年，當他們完成博士學位時，他們面臨著一個棘手的選擇——去哪裏進行博士後研究。

在她丈夫的領域裏，英國劍橋的分子生物學研究所（LMB）是最頂尖的選擇，於是他們決定去LMB繼續博士後。Steitz回憶說，Watson給LMB實驗室的主任寫了一封信，推薦了她，因為「她聰明，待在身邊也令人愉快」。然而，即使在那個階段，Steitz也沒有期望最終要去找一份教職。這種態度讓她能有勇氣自由選擇一個可能無法成功的艱難計畫。相比之下，其他男性科研人員則更專註於在申請大學職位之前豐富自己的簡歷，因此他們必須選擇更可能成功的計畫。

「我們在LMB建立了終身的友誼。」Steitz說道。當時，她正站在瑞士艾爾卑斯山脈，手持一張地圖，她的丈夫站立著，Jerry Adams和Suzanne Cory坐著。這兩位科學家現在都在澳洲的華特和伊麗莎·霍爾醫學研究所工作。圖片來自：Mark Bretscher

Steitz研究的問題是核糖體如何「選擇」附著在mRNA分子的位置上。在她那三英尺長的實驗台空間內，Steitz設計了一個程式，該程式涉及將核糖體與她在哈佛大學研究過的相同病毒的mRNA混合。當核糖體附著到RNA分子上時，她加入了一種酶，該酶可以切割任何暴露的RNA鏈。由於核糖體被包裹在胞器內部，因此被核糖體捕獲的mRNA片段避免了受到破壞。透過分離那些受保護的片段，然後使用另一位LMB研究人員開發的技術對它們進行測序，她發現核糖體集中在mRNA分子中的特定核苷酸堿基序列上。

Steitz的研究結果引起了分子生物學家的關註，因為她是第一個精確定位那些核糖體吸引序列的人。盡管取得了這一成就，但Steitz不確定自己能否找到一份管理自己實驗室的工作。雖然女性的學術機會正在逐步開放，但一些大學仍然持有偏見。比如，當她的丈夫在加州大學柏克萊分校面試時，他詢問學校是否能為她提供一份工作，那邊的系主任回答說：「我們的妻子是實驗室的研究助理，她們對此感到非常高興。」於是，她和她的丈夫最終選擇了耶魯大學，那裏為他們倆都提供了教職。

1978年，Steitz與其丈夫Thomas Steitz出席了冷泉港定量生物學DNA復制與重組研討會圖片來自：冷泉港實驗室檔案

他們在耶魯大學取得了巨大的成功，並在整個學術生涯中一直留在那裏。丈夫Thomas的研究獲得了2009年諾貝爾化學獎。Steitz則創辦了一個實驗室，培養了許多頂尖的RNA研究人員。在那裏學習的科學家們稱贊她的科學敏銳性、指導風格以及對學生和博士後研究人員的關心。

加州大學聖塔克魯茲分校的分子生物學家Manny Ares表示，「Steitz將研究的嚴謹性與人性相結合。」雖然Ares是在另一個實驗室做博士後研究，但他經常尋求Steitz的建議。「Steitz在科學思想上很堅定，但在處理科學中的人性方面很溫暖。」他補充道。

馬里蘭大學帕克分校的分子生物學家Stephen Mount是Steitz的研究生，他也表示道，「Steitz是我成為今天這樣的科學家的原因。她為研究生和博士後研究人員設定了明確的期望，但允許他們制定自己的解決方案，幫助他們成長為科學家。實驗室裏的人們總是能從她的表情中知道他們表現得如何。她有著燦爛的笑容，也有著令人不安的怒容。」

1982年，Richard Axel、Steitz和Lee Hood出席冷泉港定量生物學DNA結構研討會圖片來自：冷泉港實驗室檔案

Steitz因其成功指導女性研究人員和作為女性榜樣而備受贊譽，但她並沒有刻意決定為科學界的女性挺身而出。在2018年接受采訪時她表示，「我認為，如果你是女性科學家，你就無法不為科學界的女性發聲。」

Wolin表示，Steitz的指導方法之所以行之有效，是因為「她不需要做任何非凡的事情，她只是像對待男性一樣，給予女性科學家同樣的支持和鼓勵。」

2017年，Phillip Sharp和Steitz齊聚冷泉港實驗室的科學歷史會議，共同探討mRNA剪接的研究進展圖片來自：冷泉港實驗室檔案

Calin表示：「有些科學家靠一項發現就能功成名就，但Steitz卻以‘近乎規律性’的頻率不斷推出了新的研究成果。她最重大的發現為RNA的驚人作用揭開了神秘面紗。」

20世紀70年代末，包括麻省理工學院Phillip Sharp在內的研究團隊發現，真核生物（其細胞含有細胞核的生物）在蛋白質合成方面有著獨特的機制。真核細胞會產生包含非編碼蛋白質的額外部份的mRNA粗糙草稿，這些部份被稱為內含子。在利用這些RNA指導蛋白質合成之前，細胞會透過一個稱為RNA剪接的過程來去除內含子並重新連線剩余的片段。Sharp因這一開創性的研究獲得了1988年艾伯特·拉斯克基礎醫學研究獎。

真核細胞中的剪接機制示意圖。待移除的RNA片段，即內含子，以紅色顯示。一種稱為剪接體的酶復合物負責切除內含子，並將兩個外顯子片段合並，形成成熟的信使RNA（mRNA）。剪接體由小核核糖核蛋白顆粒（snRNP）亞基（藍色和紫色）組成。圖片來自：SPL/科學資源

細胞如何去除內含子一直是個謎。Steitz和她的團隊懷疑，一種名為小核核糖核蛋白（snRNPs，發音為「snurps」）的神秘蛋白質發揮了這個作用。然而，研究人員一直難以分離出這些粒子，直到他們獲得了另一個幸運的突破，Steitz說這對她的職業生涯至關重要。患有某些自身免疫性疾病（如狼瘡）的患者會產生攻擊細胞核的抗體，科學家認為，如果他們能夠獲得這些蛋白質的話，他們可以利用這些抗體來捕獲snRNPs。

後來有一天，實驗室裏新來的一位醫學博士Michael Lerner表示，他知道醫學院裏有一位醫生可能有狼瘡患者的剩余血液樣本。當天晚些時候，Lerner帶著一些樣本回到了實驗室。1979年，研究人員展示了他們可以使用抗體來分離snRNPs，這是理解這些粒子功能的關鍵步驟。在接下來的幾年裏，Steitz和她的實驗室成員，包括Wolin和Mount，以及其他機構的科學家，證實了snRNPs對於RNA剪接至關重要。