研究人員開發出了一種多肽，它能靶向一種以前"無法治療"的蛋白質，這種蛋白質與超過 75% 的人類癌癥有牽連，研究人員在實驗室中發現，這種多肽能減緩腦癌細胞的增殖。這是開發有效治療各種癌癥方法的第一步。
研究人員開發出一種針對 MYC 蛋白（灰色絲帶）的多肽（橙色），可延緩癌癥進展
在健康細胞中，MYC 蛋白是轉錄過程的關鍵，在轉錄過程中，遺傳資訊從 DNA 轉化為 RNA，並最終轉化為蛋白質。但是，在癌細胞中，MYC 蛋白會變得不受調控和過度活躍，透過增強轉錄活動來促進癌癥的發生、維持和發展。
由於 75% 以上的人類癌癥病例都與 MYC 有關，因此 MYC 長期以來一直是最具吸重力的腫瘤藥物靶點之一。問題是，MYC 是一個沒有形狀的圓球，沒有明顯的結合入口，半衰期也不到 30 分鐘。因此，盡管進行了數十年的研究，它仍然是"無藥可治"。直到加州大學河濱分校（UC Riverside）的研究人員發現了一種肽化合物，它能與 MYC 結合，抑制其活性。
該研究的通訊作者之一薛敏（音譯）說："MYC不像癌細胞的食物，更像是促進癌癥快速生長的類固醇。它基本上是一團隨機的東西。傳統的藥物發現管道依賴於定義明確的結構，而MYC不存在這種結構。"
在2018年的一項研究中，研究人員發現，改變雙環肽--一類結構中有兩個環的多肽--的形狀和剛度，可以提高其與MYC等無結構蛋白靶標交互作用的能力。以雙環肽為基礎開發新型多肽藥物的好處在於，它們有可能以抗體般的亞微摩級親和力和選擇性與具有挑戰性的藥物靶點結合。換句話說，它們能與其靶點形成非常強的、特異性的交互作用。
薛說："肽可以有多種形態、形狀和位置。一旦你將它們彎曲並連線成環，它們就無法采用其他可能的形式，因此它們的隨機性很低。這有助於結合。"
研究人員在之前雙環肽工作的基礎上，建立了一個具有更好特性的第二代肽庫。與之前的版本相比，研究人員將這種多肽的結合效能提高了兩個數量級。這使它更接近藥物開發目標。
他們對庫中的多肽進行了篩選，確定了一種與 MYC 結合親和力最高的多肽--NT-B2R。為了確保NT-B2R能在復雜的生物環境中與MYC結合，研究人員在已知依賴MYC活性的人類膠質母細胞瘤細胞系上進行了測試。NT-B2R明顯影響了MYC的熱特性，支持它們在更復雜的結合環境中直接交互作用。
研究人員隨後測試了 NT-B2R 對癌細胞的影響。由於多肽不具有細胞滲透性，他們使用奈米脂質體作為遞送載體。研究人員觀察到，NT-B2R一旦進入細胞，就會與MYC結合，改變其物理特性，阻止其進行轉錄活動。NT-B2R處理並未改變MYC的表達和磷酸化水平，但導致人類膠質母細胞瘤細胞的代謝活動和增殖減少。RNA 測序顯示，治療下調了 704 個基因，上調了 1322 個基因，這與 MYC 的主轉錄作用一致。基因組富集分析（GSEA）證實，MYC靶基因組被富集，支持MYC是NT-B2R的主要靶點。
使用脂質體給藥的缺點是生產成本高，而且封裝的藥物分子有可能泄漏。因此，研究人員正在開發一種能將 NT-B2R 有效送入細胞的替代方法。這種肽的未來叠代可能會產生更有效的 MYC 抑制劑。
薛說："MYC基本上代表著混亂，因為它缺乏結構。這一點以及它對多種型別癌癥的直接影響，使它成為癌癥藥物開發的聖杯之一。我們很高興它現在就在我們的掌握之中。"
這項研究發表在【美國化學學會雜誌】上。
