2013年5月，亞洲首例豬-猴異種異位部份肝移植獲得成功；2020年6月，異種肝移植受體存活重新整理世界紀錄；2023年，異種異位輔助肝移植取得新突破；2024年3月10日這一次，則首次將一只多基因編輯豬的全肝，以輔助的方式移植到一位腦死亡患者體內……至此，空軍軍醫大學西京醫院歷經11年的異種肝臟移植臨床研究，取得重大突破，豬肝有望很快用於移植挽救肝衰竭患者。
重大突破 豬肝首次被移植到人體內
3月10日，對陜西乃至全國來說，都是值得銘記的日子。因為這一天，中國科學院竇科峰院士、空軍軍醫大學西京醫院陶開山主任團隊，在多次的「豬猴異種肝移植動物實驗」基礎上，以成都中科奧格生物科技有限公司提供的一頭O型血、23公斤重的多基因編輯豬作為供體，一例重型閉合性顱腦損傷導致的腦死亡患者作為受體，實施了保留移植患者自身肝臟的輔助性肝移植，模擬了臨床肝衰竭患者的替代支持治療過程，屬世界首例。至此，異種肝臟異種移植步入臨床研究階段，該研究首次探索了「基因編輯豬-人」肝臟異種移植的可行性。
3月17日，記者從西京醫院了解到，3月10日手術當天，麻醉科、外科手術室、心血管外科等14個科室共同參與，一切準備就緒後，供體豬全麻，專家團隊開啟腹腔，遊離、灌註、獲取供肝，對供肝進行修整，稱重700g，組織學檢查顯示肝組織形態結構正常。受者常規麻醉，取腹部正中切口……術中，B超顯示移植肝灌註良好，整個手術歷時約9小時順利結束。
術後24小時，受體血流動力學平穩，移植肝臟膽汁分泌良好，B超顯示移植肝臟血供良好，移植肝臟穿刺病理顯示未見排斥反應。據西京醫院肝膽外科陶開山主任介紹，移植的基因編輯豬肝臟無論從膽汁、血供和病理結果來講，情況良好，手術效果超出團隊預想。
據竇科峰院士講，這是醫學界第一次將基因編輯豬肝植入人體內。目前，經超過96小時的觀察，移植的基因編輯豬肝臟，在人體內能夠發揮生理功能，正常分泌膽汁，說明有可能替代人類肝臟。
據了解，中國有近4億肝病患者，700多萬肝硬化患者，同時，每年新增30萬~50萬的肝衰竭患者。對於肝衰竭，肝移植是唯一有效根治方式。現實中，很多人因等不到人類供肝而失去生命。而被選擇為最佳供體的多基因編輯豬，因為其生理、生化與人體相似，易於基因改造、培育，繁殖周期短，可隨時獲得，而且數量不限，可使更多終末期肝病患者獲益，未來可能完全替代同種肝移植。
探索研究 豬-猴到豬-人移植歷經11年
記者采訪了解到，從2013年5月亞洲首例豬-猴異種異位部份肝移植獲得成功，到2024年3月的這次基因編輯豬至腦死亡受者肝移植，竇科峰院士、陶開山主任帶領的異種肝臟移植臨床研究團隊，為了能讓異種肝臟移植盡快運用於臨床，在長達11年的時間裏，先後進行了多次豬猴異種肝移植動物實驗。
2013年5月7日，成功完成國際首例基因改造豬-藏酋猴異種異位脾窩輔助性肝部份移植術，切除猴的脾臟,將豬的部份肝臟放在猴的脾窩。雖然手術很順利，但由於經驗不足，受體猴在存活26小時後不幸死亡。5月28日，開展了第二例同樣的移植實驗手術，手術切除受體猴的脾臟，將供體豬的200克肝臟放在猴的脾窩部位。截至2013年6月6日下午2時，移植豬肝的猴子，創下術後存活10天的最新醫學紀錄。
2020年6月13日，成功實施多基因編輯豬-猴肝心腎移植術，研究團隊將一個供體豬的肝、心、腎分別移植給3只恒河猴受體。期間，肝臟移植采用脾窩異位輔助性肝移植。術後，移植肝和受體存活超過16天，創造豬-猴輔助性肝移植受體存活世界紀錄。
2022年10月16日，歷時14個小時成功實施國際首例多基因編輯豬-猴多器官多組織同期聯合移植。研究團隊透過獲取1頭多基因編輯豬的肝臟、心臟、腎臟3個臟器，以及角膜、皮膚、骨骼3個組織，分別為4只受體猴同期實施肝腎聯合移植、心臟移植、角膜和皮膚移植、骨骼移植。術後，受體猴及肝臟等移植器官、組織存活良好。
2023年10月29日至30日，成功實施的多基因編輯豬-猴異位輔助肝移植，取得新突破。術中將1只基因編輯豬的肝臟、腎臟、心臟、腹壁、角膜、骨、神經等多個器官和組織，移植給7只受體猴，術後肝臟等器官功能良好。
2024年3月10日這一次，則首次將一只多基因編輯豬的全肝，以輔助的方式移植到一位腦死亡患者體內，且已持續工作超96小時。對此，竇科峰院士表示，該項研究的順利開展，是異種器官移植領域的重大突破，也是異種肝移植向臨床邁進的關鍵一步，為下一步的臨床套用提供了理論依據和數據支撐。
臨床套用 可暫時替代同種肝移植輔助治療
11年時間，歷經了多次豬猴異種肝移植動物實驗，此次進行的「基因編輯豬-人」肝臟移植,受體為何選擇腦死亡患者而非需要肝移植的肝衰竭患者？
據竇科峰院士介紹，異種器官移植采用狒狒、獼猴等動物作為移植受體，是進行臨床前研究所必需的，因為它們的結構和生理與人類最相近。對於以狒狒、獼猴為受體的異種移植，敲除了某些豬抗原的六基因編輯豬，可能會加重移植肝臟的排斥反應，但對以人體為受體的移植手術來說，卻是有益的。因此，采用腦死亡受體進行異種器官移植臨床試驗，能更好地反映移植器官的功能,檢測豬的基因編輯策略是否合適,也能積累更多臨床經驗。
另外,采用狒狒、獼猴等動物進行異種器官移植研究，往往會使用一些還處於研究階段的新型免疫抑制藥物，這些藥物沒有實作臨床套用，並不能直接用於疾病治療。因此，動物研究中最佳化的免疫抑制方案，並不一定適合人類受體。但以腦死亡患者為移植受體，則可使用臨床免疫抑制藥物，繼而得出最佳化的臨床異種器官移植免疫抑制策略。
「基因編輯豬-人」肝臟移植的成功實施，是否預示著豬的肝臟可替代人類肝臟發揮功能？
對此，竇科峰院士告訴記者，相對於腎臟和心臟，肝臟涉及合成、分解、凝血、解毒和免疫等功能，解剖結構和生理功能更為復雜，因此，基因編輯豬的肝臟還不能完全替代人類肝臟發揮功能，異種肝臟移植技術難度和科學意義更大。
盡管動物研究中，異種肝移植受體的存活時間沒有異種腎臟和心臟移植存活時間長，卻有著非常迫切的臨床急救需求。特別是對於急性暴發性肝功能衰竭患者，肝移植是唯一救命方式。因此,現階段將異種肝移植作為一種暫時的同種肝移植替代治療手段，或讓患者自身肝臟經過移植肝的幫助後功能得以恢復。從這個層面來講，異種肝移植就有非常大的臨床套用價值，這是該研究采用輔助性肝移植方式的原因。 （記者 李海濤）
