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人的免疫系統真是個巨大的寶藏。
只要你使勁兒挖一挖，總會挖到「金子」。
這不，由 美國希望之城國家醫學中心余建華和Michael A. Caligiuri 領銜的研究團隊，近日在頂級期刊【細胞】上發表一篇重磅研究論文[1]。
他們發現， 在人體內與過敏和皮炎密切相關的2型先天性淋巴細胞（ILC2），居然具備強大的細胞毒性作用，可以透過與癌細胞直接接觸的方式，誘發癌細胞發生焦亡或雕亡，對血癌、肺癌、胰臟癌和腦癌等多種型別的癌細胞，有強大的殺傷能力。
據了解，這也是科學家 首次發現人ILC2是細胞毒性免疫效應細胞家族的一員。 值得註意的是， 小鼠的ILC2竟然不具備這種殺傷癌細胞的能力 ，這或許就是ILC2被「埋沒」的主要原因之一。
論文首頁截圖
與T細胞和NK細胞相比，ILC2的名氣要小得多。
不過，ILC2過度活躍導致的疾病給人類添的麻煩一點兒也不少。
特應性皮炎、過敏性鼻炎、哮喘和食物過敏等多種疾病，背後都有ILC2等2型免疫細胞的身影。
近年來，ILC2與腫瘤之間的關系受到重視。然而奇怪的是， 基於不同小鼠腫瘤模型的研究卻得出了相反的結論，有的研究發現ILC2促癌，有些研究發現ILC2抗癌。
事出反常必有新機會。
余建華團隊認為，有必要圍繞ILC2展開深入的研究。他們在查閱ILC2相關的研究資料之後，發現 幾乎所有研究都是在小鼠身上開展的，鮮有研究直接分析人的ILC2。
既然要研究ILC2的抗癌能力，未來套用的物件肯定是人類，那麽研究人的ILC2是最直接的。
不過人體內的ILC2並沒有那麽容易研究，與小鼠不同，目前 還沒有公認的人ILC2分離培養方法（這也凸顯了人ILC2相關研究的滯後性） 。於是，余建華團隊首先著手建立了人ILC2的分離培養方法。
經過一番摸索之後，他們找到了從人外周血中分離ILC2的新方法。這種方法可以 在四周內，將從人體采集的ILC2擴增2000倍 。
人外周血ILC2分離培養方法
有了人ILC2之後，就可以研究ILC2是否能殺傷癌細胞了。
余建華團隊先以急性髓系白血病（AML）患者體內的癌細胞為研究物件，他們發現 即使將ILC2與AML細胞以0.5:1的比例混合，ILC2也可以很好地裂解AML細胞 ，而且呈現出劑量依賴的特征。
在構建AML小鼠模型之後，單次輸註ILC2就可以控制腫瘤，並顯著延長小鼠的存活時間。值得一提的是， 輸註ILC2後，小鼠沒有表現出移植物抗宿主病（GVHD）、組織破壞或毒性的證據 。這說明，輸註ILC2細胞是一種毒性較低的免疫療法。熟悉細胞免疫療法的朋友肯定知道，這一點對於細胞免疫療法非常重要。
輸註ILC2治療AML的效果
既然人ILC2具備殺傷癌細胞的能力，那麽背後的殺傷機制又是什麽呢？
余建華團隊發現，原來 癌細胞表面表達的配體CD112和CD155，在與ILC2細胞表面的受體DNAM-1結合之後，會誘導ILC2產生顆粒酶B（GZMB），進而誘導癌細胞發生程式性死亡（焦亡或雕亡）。如果讓ILC2不與共培養的癌細胞發生親密接觸，ILC2就無法發揮殺傷作用。
從抗腫瘤效果上來看，ILC2與NK細胞不相上下 。
AML細胞（綠色）被ILC2（洋紅色）殺了
不過，讓余建華團隊感到意外的是， 從小鼠體內分離的ILC2居然對腫瘤細胞沒有殺傷作用。
由於小鼠是研究人類免疫的常用模型，因此人ILC2具有直接殺死癌細胞的功能，而小鼠的ILC2卻沒有，這一發現讓另一位通訊作者Michael Caligiuri大吃一驚。他表示， 從小鼠到人類，有些東西發生了如此明顯的前進演化，這是非常了不起的 [2]。
在研究的最後，余建華團隊還探索了人ILC2對肺癌、腦癌和胰臟癌等實體瘤癌細胞的殺傷作用。之所以選擇這三個腫瘤細胞系，是因為在健康捐獻者和/或癌癥患者的相應器官中均檢測到了ILC2的存在。
實驗結果是陽性的， ILC2無論是在體外還是體內，都對上述三種癌癥表現出治療潛力。
總的來說，余建華團隊的首次發現了人ILC2的細胞毒性抗腫瘤活性，而小鼠ILC2卻沒有這種特性。更重要的是，他們還 構建了從人外周血中分離擴增ILC2的方法，這為未來開發基於ILC2的細胞免疫療法奠定了基礎 。
參考文獻：
[1].Li Z, Ma R, Tang H, et al. Therapeutic application of human type 2 innate lymphoid cells via induction of granzyme B-mediated tumor cell death. Cell. 2024. doi:10.1016/j.cell.2023.12.015
[2].https://www.cityofhope.org/city-hope-research-reveals-immune-cell-can-attack-cancer-1
本文作者丨BioTalker
