光/銅協同催化芳基烯烴自由基陰離子的不對稱氰基官能團化反應

2024-01-12科學

導讀

近日，華中師範大學肖文精/陳加榮團隊利用光氧化還原催化與銅催化協同的催化模式，實作了芳基烯烴經由自由基陰離子過程的高對映選擇性氫氰化、氘氰化以及羧基氰基化反應。相關成果發表在JACS上。文章連結DOI：10.1021/jacs.3c10439

正文

烯烴自由基離子的轉化是一類由烯烴合成有價值的化合物的強大而有效的途徑，這類高活性中間體兼具自由基的活性與離子的性質，因而有著獨特的化學反應性。在過去的幾十年裏，化學家們對烯烴自由基陽離子的合成化學已經進行了廣泛的研究，然而，烯烴自由基陰離子的合成套用相對較少（圖1a），主要是因為富電子的烯烴被單電子氧化較為容易，而對烯烴的普適可控的單電子還原卻較難實作。烯烴自由基陰離子的生成通常需要使用強還原的催化體系，然而這些體系往往難以避免過度還原。為了解決這些問題，亟需開發一種新的催化體系來實作烯烴的可控單電子還原。

近期一系列研究表明可見光氧化還原催化是實作烯烴的單電子還原的有力工具（ ACS Catal. 2021 11 , 5472, Nat. Catal. 2021, 4, 304; Nat. Catal. 2023, 6 , 959; Eur. J. Org. Chem. 2021 , 773; J. Am. Chem. Soc. 2023 , 145 , 25098.），但這些反應中，大多需要使用當量的還原犧牲劑，使得對自由基陰離子的化學選擇性和立體選擇性的精準控制極具挑戰性。基於長期以來在光催化和銅催化方面的工作基礎，華中師範大學 肖文精/陳加榮 團隊報道了 有機光氧化還原催化和不對稱銅催化相結合的策略， 實作了 烯烴自由基陰離子的可控生成， 並以雙重活性中間體的正交模式實作了幾類 烯烴的對映選擇性氰基官能化反應 （圖1）。

圖1：反應設計

作者使用對苯基苯乙烯 1a 作為模型受質，水作為質子源，TMSCN做親核試劑進行了詳細的條件篩選，發現在以DMA作溶劑、噻吩-2-甲酸銅以及雙噁唑啉配體 L1 做為手性催化劑、酚噻嗪類光催化劑、390 nm的光照射下反應5 h能夠最佳以95%核磁收率，92%的ee獲得目標產物 4a 。控制實驗表明：銅催化劑、光催化劑以及光照對反應都是必需的（圖2）。

圖2：條件最佳化

在確定最佳反應條件後，作者對受質範圍進行了考察，如圖3所示，透過運用不同的光催化劑，芳基烯烴芳環上各種給電子取代與吸電子取代基，以及連有各種復雜結構的受質均能實作相應轉化。當反應擴大到7.0 mmol時，產率和ee值都能夠得到保持。隨後，作者將親電試劑由水更換為氘水以及5 atm二氧化碳，成功實作了烯烴的不對稱氘氰化與羧基氰基化反應，並對受質進行拓展，同樣展現出廣泛的受質適用範圍，為氘代化合物的合成以及二氧化碳的轉化提供了新的途徑。

圖3：受質拓展

為了考察該反應的實用性，作者對產物進行了合成轉化，合成了一系列手性的非類固醇消炎藥，同時氘氰化產物也能夠轉化為相應氘代藥物（圖4）。

圖4：產物合成轉化

為了闡明反應機理，作者進行了機理研究（圖5）。首先，利用碘甲烷代替水做親電試劑，可以得到少量甲基氰基化產物，說明反應可能涉及自由基陰離子中間體。在不加入CuTc/ L1 的條件下，使用甲醇或水做親核試劑，可以得到相應甲醇化或水化產物，可能是由芐基自由基被氧化態光催化劑氧化為芐位碳正離子後的產物，這表明光催化劑與烯烴之間存在著直接作用。自由基捕獲以及自由基鐘實驗也驗證了反應涉及到了自由基中間體。在與蔣敏教授的合作下，利用EPR技術對反應中可能涉及到的中間體進行研究，實驗表明激發態光催化劑與烯烴發生單電子轉移並產生了烯烴自由基陰離子。取代基電性效應Hammett研究結果表明，吸電子基取代的受質（即缺電子烯烴）反應速率遠高於給電子基受質，這進一步佐證反應是單電子還原的過程。在與張之涵教授的合作下，作者對於對映選擇性芐位C−CN鍵的形成進行了DFT計算（圖6b）。計算表明，在還原消除過程中，空間位阻效應導致過渡態TSRE-S能量比TSRE-R能量低2.0 kcal/mol，從而實作產物高對映體選擇性的精準控制。最後，根據機理研究和相關文獻，作者提出了如圖6a所示的可能反應途徑。