研究人員發現，最初用於治療癌癥的 IDO1 抑制劑也可能有助於治療艾爾茨海默氏癥等神經退行性疾病。
IDO1 抑制劑原本是用於治療癌癥的藥物，但透過改善大腦代謝，它顯示出治療艾爾茨海默病的潛力。這可能導致不僅能控制神經退行性疾病，而且可能逆轉其癥狀的療法。
抗癌藥物和艾爾茨海默氏癥研究
根據賓夕法尼亞州立大學、史丹佛大學和國際合作團隊的研究人員最近的研究，一種用於治療癌癥的藥物有望成為治療艾爾茨海默氏癥等神經退行性疾病的新療法。
科學家們發現，透過阻斷一種名為吲哚胺-2,3-雙加氧酶 1（簡稱 IDO1）的特定酶，他們可以在模擬艾爾茨海默病的模型中挽救記憶和大腦功能。該研究結果發表在8 月 22 日的【科學】雜誌上，表明目前正在開發用於治療多種癌癥（包括黑色素瘤、白血病和乳癌）的 IDO1 抑制劑可以重新用於治療神經退行性疾病的早期階段——這是首次用於治療缺乏預防性治療的慢性疾病。
研究人員發現，透過阻斷一種名為吲哚胺-2,3-雙加氧酶 1（簡稱 IDO1）的特定酶，他們可以在模擬艾爾茨海默病的模型中挽救記憶和大腦功能。照片從右到左：Melanie Reynolds、賓夕法尼亞州立大學的 Dorothy Foehr Huck 和 J. Lloyd Huck 生物化學和分子生物學早期職業主席、賓夕法尼亞州立大學博士候選人 Praveena Prasad、賓夕法尼亞州立大學實驗室經理兼研究科學家 Brenita Jenkins。圖片來源：Michelle Bixby/賓夕法尼亞州立大學
IDO1抑制劑：神經退行性疾病的新希望
「我們表明，IDO1 抑制劑具有很高的潛力，這種藥物已經屬於正在開發的癌癥治療藥物，可用於治療艾爾茨海默氏癥，」賓夕法尼亞州立大學 Dorothy Foehr Huck 和 J. Lloyd Huck 生物化學和分子生物學早期職業主席、論文合著者 Melanie McReynolds 表示：「在衰老的更廣泛背景下，神經系統衰退是無法更健康地衰老的最大共同因素之一。了解和治療神經系統疾病的代謝衰退不僅會影響被診斷出患有該病的人，還會影響我們的家庭、我們的社會、我們的整個經濟。」
McReynolds 解釋說，艾爾茨海默病是最常見的癡呆癥型別，這是一個涵蓋所有與年齡相關的神經退行性疾病的總稱。根據美國疾病控制和預防中心的數據，到 2023 年，多達 670 萬美國人患有艾爾茨海默病，預計到 2060 年，該病的患病率將增加兩倍。
研究人員利用臨床前模型（含有澱粉樣蛋白和 tau 蛋白的體外細胞模型、體內小鼠模型和艾爾茨海默病患者的體外人體細胞）證明，阻止 IDO1 有助於恢復星形膠質細胞（為神經元提供代謝支持的星形腦細胞）中健康的葡萄糖代謝。圖片來源：Michelle Bixby/賓夕法尼亞州立大學
針對大腦代謝來對抗艾爾茨海默病
史丹佛大學醫學院愛德華 F. 和艾琳皮姆利神經病學和神經科學教授兼研究論文的資深作者 Katrin Andreasson 表示：「抑制這種酶，特別是使用之前已在人類癌癥臨床試驗中進行過研究的化合物，可能是在保護我們的大腦免受衰老和神經退行性疾病損害方面邁出的一大步。」
艾爾茨海默病影響大腦中控制思維、記憶和語言的部份，這是突觸和神經回路逐漸不可逆轉地喪失的結果。隨著病情的發展，癥狀可能會從輕度記憶喪失增加到失去溝通和對環境作出反應的能力。McReynolds 說，目前對該病的治療側重於控制癥狀和減緩進展，方法是針對大腦中澱粉樣蛋白和 tau 斑塊的積聚，但目前還沒有批準的治療方法來對抗該病的發作。
利用 IDO1 抑制研究艾爾茨海默病的新方法
「科學家們一直在研究我們認為的大腦自身運作方式問題的下遊效應，」賓夕法尼亞州立大學博士生、論文合著者 Praveena Prasad 指出：「目前可用的療法正在努力去除肽，這些肽可能是我們可以在它們開始形成斑塊之前針對的更大問題的結果。我們證明，透過針對大腦的新陳代謝，我們不僅可以減緩這種疾病的進展，還可以逆轉這種疾病的進展。」
研究人員利用臨床前模型——含有澱粉樣蛋白和 tau 蛋白的體外細胞模型、體內小鼠模型以及艾爾茨海默病患者的體外人體細胞——證明，阻止 IDO1 有助於恢復星形膠質細胞（為神經元提供代謝支持的星形腦細胞）中健康的葡萄糖代謝。
探索神經退行性疾病的代謝幹預措施
IDO1 是一種酶，能將色胺酸（火雞中含有的同一種分子能讓人昏昏欲睡）分解成一種叫做犬尿胺酸的化合物。人體產生犬尿胺酸是連鎖反應的第一部份，稱為犬尿胺酸途徑（KP），該途徑在人體向大腦提供細胞能量的過程中起著關鍵作用。研究人員發現，當 IDO1 產生過多的犬尿胺酸時，它會降低星形膠質細胞中為神經元提供能量所需的葡萄糖代謝。抑制 IDO1 後，對神經元的代謝支持增加，並恢復其功能。
研究人員在幾種艾爾茨海默病病理模型（即澱粉樣蛋白或 tau 積累）中開展了這項研究，發現阻斷 IDO1 的保護作用跨越了這兩種不同的病理。他們的研究結果表明，IDO1 可能也與其他型別的病理疾病有關，例如帕金森病癡呆以及被稱為 tauopathies 的廣泛漸進性神經退行性疾病，Paras Minhas 解釋說，他是紀念史隆凱特琳癌癥中心的現任住院醫師，在史丹佛醫學院獲得神經科學醫學和博士學位，也是該論文的第一作者
Minhas 強調：「大腦非常依賴葡萄糖來為許多過程提供能量，因此失去有效利用葡萄糖進行新陳代謝和產生能量的能力會引發新陳代謝衰退，尤其是認知能力衰退。透過這次合作，我們能夠準確地看到神經退化如何影響大腦的新陳代謝。」
有關此項研究的更多資訊，請參閱史丹佛大學利用腦代謝藥物逆轉艾爾茨海默氏癥患者的認知能力下降。
參考文獻：「恢復海馬葡萄糖代謝可挽救艾爾茨海默病患者的認知能力」，作者：Paras S. Minhas、Jeffrey R. Jones、Amira Latif-Hernandez、Yuki Sugiura、Aarooran S. Durairaj、Qian Wang、Siddhita D. Mhatre、Takeshi Uenaka、Joshua Crapser、Travis Conley、Hannah Ennerfelt、Yoo Jin Jung、Ling Liu、Praveena Prasad、Brenita C. Jenkins、Yeonglong Albert Ay、Matthew Matrongolo、Ryan Goodman、Traci Newmeyer、Kelly Heard、Austin Kang、Edward N. Wilson、Tao Yang、Erik M. Ullian、Geidy E. Serrano、Thomas G. Beach、Marius Wernig、Joshua D. Rabinowitz、Makoto Suematsu、Frank M. Longo、Melanie R. McReynolds、Fred H. Gage 和 Katrin I。 Andreasson，2024 年 8 月 23 日，Science。DOI ：10.1126/ science.abm6131
另一位賓夕法尼亞州立大學的作者是實驗室經理 Brenita Jenkins。其他合著者包括史丹佛大學的 Amira Latif-Hernandez、Aarooran S. Durairaj、Qian Wang、Siddhita D. Mhatre、Travis Conley、Hannah Ennerfelt、Yoo Jin Jung、Edward N. Wilson、Frank M. Longo、Takeshi Uenaka 和 Marius Wernig；索爾克生物研究所的 Jeffrey R. Jones、Ryan Goodman、Traci Newmeyer、Kelly Heard、Austin Kang 和 Fred H. Gage；慶應義塾大學的 Yuki Sugiura 和 Makoto Suematsu；普林斯頓大學的 Ling Liu 和 Joshua D. Rabinowitz ；加州大學舊金山分校的 Erik M. Ullian；旗幟太陽健康研究所的 Geidy E. Serrano 和 Thomas G. Beach。
霍華德休斯醫學研究所漢娜 H. 格雷研究員計畫教職人員階段和 Burroughs 歡迎基金 PDEP 轉職為教職人員計畫為賓夕法尼亞州立大學的此項工作提供了資金。
來源：賓夕法尼亞州立大學
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