全球各大藥企在艾爾茨海默病（AD）新藥研發領域折戟早已成為「常態」，美國藥物生產與研發協會數據顯示，全球累計在AD上的研發投入超過6000億美元，失敗的臨床藥物超過300種，失敗率高達99.6%。
這種情況下，當通化金馬（SZ000766，股價15.31元，市值148億元）去年宣布琥珀八氫氨吖啶片（可用於治療輕中度艾爾茨海默病）完成三期臨床試驗時，公司股價一飛沖天，在A股市場博得不少關註。但今年6月中旬，【每日經濟新聞】記者前往通化金馬年度股東大會，發現現場只有幾名個人股東參會。
7月3日，【每日經濟新聞】記者向通化金馬方面發送采訪信件；6天後，公司方面回復稱相關人員目前都很忙，過一段時間將安排人員接受采訪，但截至發稿記者未獲進一步聯系。
北京老年醫院精神心理二科是該醫院的特殊科室，主要接收艾爾茨海默病性癡呆病（俗稱老年癡呆病）人。圖為護士王嬙和患者擊掌慶祝。 視覺中國圖
門可羅雀的股東大會
2023年12月12日儼然成為通化金馬熱度的分界線。在此之前，公司股價在短短3個多月內漲超260%，是名副其實的「妖股」。2023年12月12日，公司股價跌停，其後雖有反復，但整體進入漫長的下跌通道。
這家上市於1997年的藥企被貼上「妖股」標簽，與艾爾茨海默病有關。在資本市場中，AD是醫藥股「一點就燃」的概念，而引爆通化金馬的是琥珀八氫氨吖啶片Ⅲ期臨床試驗進度。
據公司介紹，琥珀八氫氨吖啶片是具備完全自主智慧財產權的小分子化學I。I類國家級新藥，目前已獲得日本、歐盟專利，是國家「十三五」重大新藥創制計畫。這種口服固體制劑主要用於治療輕中度艾爾茨海默病，是一種新的乙酰膽堿酯酶抑制劑，具有雙重膽堿酯酶抑制功能，可以同時抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶。
2023年8月24日，通化金馬在官方微信公眾號宣布琥珀八氫氨吖啶片的盲態數據稽核會如期舉行。受相關訊息提振，當年8月30日至9月18日，公司股價從6.17元漲至13.52元，區間漲幅達119.12%。9月20日，公司股價出現「一字跌停」，但隨著公司公告稱，琥珀八氫氨吖啶片Ⅲ期臨床試驗達到主要臨床試驗終點，公司股價在9月21日又迎來漲停，上漲趨勢一直延續到當年12月。
目前，通化金馬市值仍有約150億元，但前十大股東持股占比從去年6月底的51.54%下降到今年一季度末的38.83%。其中，原第二大股東上海木愷貿易有限公司在去年第四季度減持3000萬股，截至今年一季度末，以1.84%的持股比例位列第七大股東。
重要股東高位減持的同時，通化金馬也並未受到太多專業機構關註。在可查詢的定期公告中，機構投資者只持有少量通化金馬股份。比如，2023年年報顯示，9家基金公司合計持有通化金馬不足1%的股份。
另外，券商研報也鮮少覆蓋通化金馬。Wind顯示，通化金馬上一份覆蓋研報的釋出時間還停留在2018年，近5年沒有機構覆蓋。
更加令人不解的是，公司披露重磅產品進展後的首場年度股東大會現場也非常冷清。在今年6月的2023年度股東大會上，通化金馬董事長線上參會，到場的外部股東只有兩三名，沒有機構投資者參與。公司在走完常規流程後，股東大會便結束了。
丁先生是通化金馬股東大會首位到會的外部股東。他告訴記者，其從2023年8月開始關註通化金馬，之後不斷加倉，看重的就是琥珀八氫氨吖啶片這款藥。
但通化金馬股東大會現場的「冷清」，多少讓丁先生感到意外，他覺得琥珀八氫氨吖啶片是一款艾爾茨海默病領域的開創性藥物，無論是療效還是技術都處於全球領先水平，如果能順利註冊並推向市場，前景非常廣闊。
「體外試驗表明，琥珀八氫氨吖啶片對乙、丁兩種膽堿酯酶的抑制能力分別是常規一線用藥的數倍，故有更好的臨床治療效果，同時Ⅰ期、Ⅱ期臨床也驗證了其臨床效果；並且，琥珀八氫氨吖啶片的安全性相對更可靠、更安全。」丁先生認為，這是一個稀缺標的，因為艾爾茨海默病目前還沒有有效的治療藥物。
透過與公司高管的線下交流，丁先生對琥珀八氫氨吖啶片抱有信心，他認為「藥物上市後的年純利潤預計在十億元級別以上」，但他最大的顧慮還是公司能否順利地完成藥物註冊並將其推向市場。
「短期內我可能不會再購入股票了。」丁先生說。
研發進度更多發在公眾號
創新藥領域素來以成敗論英雄，但醫藥研發九死一生，跨國公司因為藥物臨床不達預期而終止臨床試驗是常有的事。從通化金馬現有的產品管線來看，琥珀八氫氨吖啶片是公司最重視的產品，也是目前百億元市值的核心溢價部份。
丁先生對琥珀八氫氨吖啶片的前述認知，主要來自公開資訊。根據【每日經濟新聞】記者在通化金馬公眾號上梳理，通化金馬圍繞琥珀八氫氨吖啶片的資訊披露動作非常頻繁。
2023年8月20日，通化金馬在公眾號釋出關於舉行琥珀八氫氨吖啶片盲態數據稽核會的問診，但直到8月31日才釋出公告，晚了10天；9月19日公眾號釋出揭盲釋出會的文章，上市公司9月21日釋出。而公眾號後續釋出的一系列進展，卻沒有出現在上市公司的公告中。
但這些未出現在上市公司公告中的資訊，卻牽動著通化金馬的股價。2023年9月1日、13日、15日，通化金馬連發股票交易異動公告。11月20日，通化金馬舉行琥珀八氫氨吖啶片註冊工作推進會，11月27日、12月6日釋出股票交易異動公告。
記者從與公司有過交流的投資者處了解到，公司認為公告有披露的標準，達不到公告要求不能釋出，這些內容屬於工作動態，沒有涉及重大事項，在公眾號釋出是正常的。
但這與行業慣例有些出入，由於Ⅲ期臨床試驗對於一款創新藥的上市至關重要，公開詳細的臨床試驗資訊是上市公司更常見的做法，內容一般覆蓋試驗設計、受試者資訊、主要終點和次要終點、安全性數據、療效數據、統計分析結果等。
相比之下，通化金馬於2023年9月20日披露的藥物Ⅲ期臨床試驗揭盲結果非常簡單。公司表示，琥珀八氫氨吖啶片治療輕中度艾爾茨海默病的26周雙盲、雙模擬、隨機、安慰劑/陽性藥平行對照暨延至54周單臂、多中心Ⅲ期臨床試驗研究於2017年1月，以上海精神衛生中心為組長單位，在全國34家臨床試驗中心開展相應的臨床試驗研究。
琥珀八氫氨吖啶片Ⅲ期臨床試驗達到主要臨床試驗終點，試驗呈陽性結果，認為試驗藥物對ADAS-cog（艾爾茨海默病評估量表-認知量表）的改善具有明顯的臨床意義；在安全性上，試驗藥物的不良事件及不良反應的發生率均低於兩個對照組。與安慰劑組比較，結果具有顯著的統計學意義，P<0.001。
值得一提的是，三期臨床揭盲結果的更多數據，公司是在公眾號上披露的。在「通化金馬藥業」微信公眾號2023年12月14日釋出的訊息中，公司披露了藥物有效性和安全性的更詳細數據。值得註意的是，此次公司披露了吖啶片組、安慰劑組、陽性藥組間的顯著統計學意義P值，仍未公布受試者人數、性別等資訊，陽性藥組的患者使用的哪款藥物目前仍未可知。
專家：披露結果表述含糊
艾爾茨海默病的競爭市場非常激烈，被稱為醫藥界的「天坑」。也正因為研發難度大，每個藥物的進展都會引起業內廣泛討論。
6月21日，中國老年保健協會艾爾茨海默病分會（ADC）常務副主任委員兼秘書長、北京大學第一醫院主任醫師孫永安接受【每日經濟新聞】記者采訪。他表示，通化金馬在其公眾號披露的試驗數據中，針對「主要療效指標ADAS-cog」的表述有些「含糊」。從其所披露的數據看，僅表示「三組間差異具有顯著統計學意義」，並沒有明說吖啶片組與安慰劑組、吖啶片組與陽性藥組之間是否有差距，誰優誰劣。
而在次要療效指標CIBICplus（臨床印象變化量表）和ADCS-ADL（日常生活活動量表）中，數據顯示琥珀八氫氨吖啶片對於艾爾茨海默病癥狀的緩解效果優於安慰劑組，同樣未對吖啶片組和陽性藥組作比較。
「這些資料不是太全。」孫永安表示，按理說企業應該提供實驗組與對照組間的比較數據，並在臨床試驗入組時披露各組使用藥物的情況，否則臨床試驗數據很容易被質疑。
根據公開資訊，截至2023年12月13日，關於琥珀八氫氨吖啶片的統計報告、臨床研究總結報告已正式完成定稿。7月24日，通化金馬釋出公告稱，近日，公司查詢到國家藥品監督管理局簽發的琥珀八氫氨吖啶上市申請登記的【受理通知書】。不過，有分析稱，考慮到速度最快的「綠色通道」預計審批時間為6個月到1年，琥珀八氫氨吖啶片很難在2024年獲批上市。
通化金馬被質疑的另一個原因，在於其在研藥物並非真正的原始創新。
孫永安表示，在艾爾茨海默病領域，膽堿酯酶抑制劑是一種經典藥物。例如，日本衛材公司的多奈哌齊於1996年獲美國FDA的特許批準用於臨床，諾華公司的卡巴拉汀則於1997年在瑞士上市。因此，與卡巴拉汀作用機理相同的琥珀八氫氨吖啶片，其療效不可能是顛覆性的，並非業內常說的「first in class」（首創藥物），而更像是me-better（在仿制中創新的藥物）。
而且，膽堿酯酶抑制劑本身「治標不治本」。孫永安舉了一個很形象的比喻，肺部感染是細菌感染引起的炎癥，用抗生素把細菌給殺死是肺部感染的根本治療方式，幫助咳痰、降溫的藥物主要是改善肺部感染癥狀，同樣道理，膽堿酯酶抑制劑只是改善認知癥狀，對疾病本身的進展並沒有太大幫助，在艾爾茨海默病的治療中，膽堿酯酶抑制劑發揮的作用就像降溫藥一樣。
每日經濟新聞
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