麻省理工学院及其他研究机构的研究不断积累证据，表明在40赫兹的γ频率的光线闪烁和声音刺激下，可以减缓阿尔茨海默病(AD)的进展，并改善人类志愿者和实验室小鼠的认知功能和行为症状。于2月28日发表在【Nature(自然)】杂志上的最新研究利用AD小鼠模型揭示了一个关键机制，即40赫兹的γ频率的光照可通过与大脑血管平行存在的被称为「类淋巴系统」的管道网络清除大脑内淀粉样蛋白沉积负荷，后者是AD发展过程中所特有的病理特征。
How 40Hz sensory gamma rhythm stimulation clears amyloid in Alzheimer's mice.by Massachusetts Institute of Technology
麻省理工学院（MIT）脑老化研究中心主任、Picower研究所神经科学教授蔡立慧表示：「自从我们团队在2016年首次发表40赫兹γ频率照射可以改善AD病理的研究结果以来，同行们一直在问：它是如何工作的? 为什么是40赫兹? 为什么不是其他频率呢?这些确实是我们需要在实验室里努力解决的非常重要的问题。」
这篇最新发表的研究表明，40赫兹(Hz)伽马(γ)频率刺激与小鼠大脑中的40Hz频率同步时，会促使一种特定类型的神经元释放肽。研究结果进一步表明，这些短信号肽随后驱动大脑类淋巴系统对淀粉样蛋白清除增加。虽然研究人员还没有给出一个清晰的线路图，但他们的实验结果支持这种通过大脑类淋巴管网清除淀粉样蛋白的证据。
因为先前的研究表明，类淋巴系统是大脑代谢废物清除的关键管道，并且可能受大脑节律的调节，Tsai和Murdock的团队假设，这可能有助于解释实验室先前的观察结果，即γ感觉刺激降低了阿尔茨海默病模型小鼠的淀粉样蛋白水平。
通过「5XFAD」阿尔茨海默病模型小鼠研究，Murdock等首次重复了实验室先前的结果，即40 Hz的感觉刺激增加了大脑中40 Hz的神经元活动，并降低了淀粉样蛋白水平。然后，他们开始测量流经类淋巴系统带走废物的液体是否有任何相关的变化。结果发现：1）接受感觉γ刺激的小鼠与未接受治疗的对照相比，其脑组织中的脑脊液增加；2）组织间液离开大脑的速度增加；3）在接受γ射线照射处理的小鼠大脑中引流液体的淋巴管直径增加；4）淀粉样蛋白在颈部淋巴结(引流液体的部位)的蓄积增加。
How 40Hz sensory gamma rhythm stimulation clears amyloid in Alzheimer's mice.by Massachusetts Institute of Technology
为了研究这种增加的液体流动是如何发生的，该团队专注于星形胶质细胞的水通道蛋白4 (AQP4)，后者可使细胞能够促进胶质淋巴的液体交换。研究者用一种化学物质阻断APQ4功能时，γ刺激降低淀粉样蛋白水平和改善小鼠学习和记忆的效果随之消失。使用一种干扰AQP4的基因技术，也可干扰γ刺激驱动的淀粉样蛋白清除。
除了星形胶质细胞内APQ4活性促进的液体交换外，40Hz频率的γ节律刺激促进类淋巴流动的另一机制是通过增加邻近血管的搏动。几项测量结果显示：与对照相比，接受感觉γ刺激的小鼠动脉搏动更强。通过RNA测序追踪基因表达的变化研究发现，γ感觉刺激确实促进了与星形胶质细胞AQP4活性增加相一致的基因变化。
RNA测序数据还显示，在γ感觉刺激下，一个称为「中间神经元」对几种肽类物质的产生显著增加。因为已知某些蛋白肽类物质的释放依赖于大脑节律频率。值得注意的是，其中有一种称为VIP的肽物质，与对抗阿尔茨海默病的益处相关，并有助于调节血管细胞、血流和类淋巴清除。
研究小组进一步测试发现，接受γ照射治疗的小鼠大脑中VIP增加。研究人员还使用了肽释放传感器，观察到感觉γ刺激导致了表达VIP的中间神经元肽释放增加。
这种γ刺激的肽释放是否介导了淀粉样蛋白的类淋巴清除?为了找到答案，该团队进行了另一项实验:他们用化学方法关闭了VIP神经元，然后将小鼠暴露于感觉γ刺激时，他们发现动脉搏动不再增加，也不再有更多的γ刺激下的淀粉样蛋白清除。
参考文献
Mitchell H. Murdock, Cheng-Yi Yang, Li-Huei Tsai. Multisensory gamma stimulation promotes glymphatic clearance of amyloid. Nature,2024; DOI:10.1038/s41586-024-07132-6
