2024 年 10 月 17 日，新乡医学院副校长、「太行学者」特聘教授王天云在科普中国·星空讲坛「魅力化学 无限可能」主题场带来演讲【一个中国细胞的故事】，为我们讲述生物药物背后的故事。
以下为王天云的演讲节选：
CHO 细胞的起源与重要意义
中国仓鼠 ，一种生活在中国的北部和蒙古地区的啮齿动物。
1919年西班牙流感暴发，大量感染者出现了肺炎症状。 为了了解肺炎的类型，医生需要对患者肺部的细菌进行培养，这就需要小白鼠作为试验对象。
但由于当时条件有限，试验小白鼠不仅少见而且价格昂贵， 为了寻找小白鼠的替代品 ，北京协和医学院的谢恩增（E.T. Hsieh）博士在北京城里寻找替代动物。正好当时北京周围的中国仓鼠众多，谢恩增便到北京郊外抓了一些中国仓鼠做动物模型，结果大获成功。
渐渐地，越来越多的人知道了中国仓鼠对生物研究的价值。1948 年解放战争进入最后阶段，时任北京协和医学院副院长、我国著名病理学家胡正祥教授赠与了正在中国研究疟疾的罗伯特·布里格斯·沃森（Dr.Robert Briggs Watson）医生 20 只中国仓鼠，沃森医生携带着 20 个木箱，共装载 10 公 10 母北京附近生长的中国仓鼠，穿过纷飞的战火，历经千辛万苦运至美国。
1957 年，美国遗传学家西奥多·帕克（Theodore Puck）从波士顿癌症研究基金会实验室得到一只雌性中国仓鼠，并 从这只仓鼠的卵巢中分离出了一种细胞，即中国仓鼠卵巢细胞，简称 CHO 细胞。
图片来源于王天云演讲PPT
CHO 细胞自分离以来，在生物医药领域起到了重要的桥梁作用。
这一细胞具有许多优点，例如高安全性、与人体蛋白（从人细胞分离的蛋白）类似的结构——我们称之为翻译后的修饰功能，以及能够高密度培养。因此，它成为了基因工程蛋白药物的主要生产细胞。
最早使用 CHO 细胞作为基因工程重组细胞是在 1987 年。当时美国基因泰克公司（Genentech）利用基因工程方法在 CHO 细胞中表达了一种组织型纤溶酶原激活剂（t-PA），开启了利用哺乳动物细胞表达系统生产生物药的时代。t-PA是一种单链糖蛋白，能够降解纤维蛋白（原）和部分凝血因子，临床上用于治疗急性心肌梗死和急性脑梗死。
从那时起，CHO 细胞的生产技术不断发展，最初每升的表达量小于 50 毫克，而现在已经能达到每升 10 克，提升了 200 倍。
图片来源于王天云演讲PPT
目前， 近 70% 的上市重组蛋白药物都是由 CHO 细胞生产的 ，包括被称为「全球药王」的「阿达木单抗（修美乐）」，用于治疗包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎等十七种疾病，已连续多年蝉联销售冠军；「黄金救命药」人血白蛋白（HSA），临床需求量大，用于血容量不足的紧急治疗，创伤、烧伤引起的休克等；被誉为皮肤的「软黄金」的重组胶原蛋白，在生物医药、食品和医美等领域备受青睐。此外，疫情期间，使用 CHO 细胞生产的重组新型冠状病毒疫苗（CHO细胞）成为国内第四款获批紧急使用的新冠病毒疫苗。
图片来源于王天云演讲PPT
然而，尽管 CHO 细胞源自中国仓鼠，但由于我国的生物医药产业发展较晚、早期我国科学技术相对落后，知识产权长期被国外技术垄断，目前国内使用 CHO 细胞系基本是从国外高价购买所得，CHO 细胞系在国外官网售价高达 1.73 万元，配套产品如 CHO 表达系统试剂盒售价高达 4.15 万元。
中国CHO细胞产业研发进展
为了突破这一技术壁垒，国内科学家进行了不懈努力。
结合 Pubmed 网站从 1980 年到 2024 年文章发表的情况，可以看出关于 CHO 细胞的研究在 21 世纪伊始就迅猛增长，而在这些关于 CHO 细胞的研究里面， 我们中国科研工作者的研究占了相当大的一部分。
下面分享一下我们实验室的一些成果。
我们的实验室团队主要围绕 CHO 细胞表达系统进行研究。首先，在表达载体方面， 目前我们已经成功研发了一些高效表达载体 ，表达载体表达量高（＞12 g/L），稳定性强，优于同类产品；在细胞系方面，我们也已经有了很好的细胞系，已经在中国的细胞保障物中保藏。
我们还研发出了 无血清的培养基 。常规的细胞培养需要添加牛血清，但是，对于生物药物生产来说，这是不允许的，因为牛血清可能带来潜在风险，而且其中含有大量蛋白质，后续的分离和醇化过程也会很棘手。因此，我们的实验室开发了一种适用于CHO细胞的无血清培养基。
图片来源于王天云演讲PPT
这种培养基的成分非常复杂，包含大约上百种成分，如氨基酸、无机盐、维生素以及其他添加剂。每种成分的浓度都必须严格控制在一个特定范围内。否则会产生什么后果呢？举个例子，就像新鲜的黄瓜在盐水中会变蔫，而在清水中会膨胀，这是因为渗透压的问题。我们的培养基也面临同样的问题：如果某一种成分的浓度过高，比如盐分，那么 CHO 细胞可能会因为渗透压过高而萎缩，生长不良；反之，如果浓度过低，也会影响细胞的生长。此外，氨基酸等营养成分的浓度也需要恰到好处，就像人一样，如果营养多了，人会发胖，营养少了呢，就会营养不良。
用这些培养基培养出的细胞密度、活性、蛋白表达水平均高于同类企业的同类产品，不仅为解决国内市场培养基依赖进口问题提供了支持，还获得了加拿大授权的国际发明专利。
现在，在研发的道路上我们还有很长的路要走， 我们的目标是：打造一个属于中国人自己的重组药物蛋白系统。
策划制作
作者丨王天云 新乡医学院副校长、「太行学者」特聘教授
责编丨张扬、杨雅萍
审校丨徐来、林林
