文 ｜【中國科學報】記者 李晨陽
蜜蜂為什麽不得糖尿病？
周欣很享受觀察人們聽到這個問題時的表情——「就像【瘋狂動物城】裏的樹懶‘閃電’那樣，他們的眼睛先亮起來，然後一個大大的笑容在臉上逐漸綻放開。」
作為中國農業大學植物保護學院昆蟲學系的教授，周欣研究蜜蜂這種迷人的小動物，已經有十多年了。但在很長一段時間裏，他們並沒想到要研究這個問題。
「這其實有點不可思議。我們都知道蜜蜂主要以花粉和花蜜為食，而花蜜中的糖濃度可以達到50%以上，是不折不扣的高糖食物。」周欣對【中國科學報】說，「那麽單一的食性、高糖的飲食，為什麽不會給蜜蜂帶來類似於糖尿病的困擾呢？這個問題就像長頸鹿為什麽不得高血壓、啄木鳥為什麽不得腦震蕩一樣，如此顯而易見，竟然這麽久都沒有引起科學界的註意。」
近日，中國農大周欣和張雪團隊在國際知名期刊美國【國家科學院院刊】（ PNAS ）上發表的一篇論文，終於就這個「燈下黑」的問題給出了他們的回答。該成果不僅為保護蜜蜂這一關鍵傳粉昆蟲提供了新思路，也為研究人類糖尿病等代謝性疾病開辟了新視角。
西方蜜蜂的工蜂在取食釀造的蜂蜜。鄧傑/攝
細菌沒了，血糖高了
這項研究從立題到發表，經過了6年時間。
2018年，本文第一作者韓本鳳正在中國農業大學攻讀博士學位。她的研究方向是蜜蜂與自身腸道菌群之間的互作關系。為了這個課題，她查閱了大量相關文獻。前人的一些研究成果引起了她的興趣：有研究證實，蜜蜂的腸道菌群可以影響胰島素樣肽相關基因的表達。
「這是一個非常重要的發現。在人類和許多動物中，胰島素和血糖代謝、糖尿病的關系都非常密切。我在碩士階段做過昆蟲胰島素樣肽相關的研究，所以很自然地想到，是不是可以研究一下腸道菌群與蜜蜂糖代謝的關系。」韓本鳳說。
韓本鳳在進行蜜蜂取樣。
這個研究的實驗設計思路並不復雜：先培育出無菌蜜蜂，然後對其中一部份無菌蜂定植腸道菌群。之後檢測無菌蜂和有菌蜂的胰島素樣肽基因水平是否有顯著區別，血糖和甘油三酯等指標是否有顯著差異，是否會表現出類似於糖尿病的癥狀。
結果讓人驚喜：相較於攜帶野生型菌群的蜜蜂，無菌蜜蜂的胰島素樣肽表達顯著降低，並且出現了諸如高血糖、脂質儲存受損等現象。在人類中，Ⅰ型糖尿病患者的典型癥狀是胰島素缺乏，而Ⅱ型糖尿病患者並不一定缺少胰島素，但由於胰島素抵抗等問題，使得血糖無法得到正常調節。從這個角度來講，這些蜜蜂類似於患上了Ⅰ型糖尿病。
接下來，研究人員從蜜蜂體內的5種主要腸道細菌中，釘選了在胰島素樣肽變化中發揮了關鍵作用的菌種——Lactobacillus Firm-5，以及這種細菌的關鍵代謝物——琥珀酸。進一步實驗證實，對無菌蜜蜂直接補充琥珀酸或者接種Lactobacillus Firm-5，都能夠有效緩解它們的高血糖等代謝紊亂癥狀。
「對蜜蜂來說，胰島素系統的意義還不僅僅在於調節能量代謝。」論文通訊作者之一、中國農業大學植物保護學院講師張雪進一步解釋，「蜜蜂是一種生活史非常復雜的社會性昆蟲，它們隨著年齡增長，會經歷復雜的職能變化。例如較小的時候在蜂巢中擔任哺育蜂，長大一些後會出巢成為采集蜂。在這個過程中，胰島素調節下的能量代謝，與蜜蜂行為和‘身份’的轉化有著非常密切的聯系。」
從演化的角度來看，蜜蜂與哺乳動物差異很大。例如蜜蜂體內根本沒有胰臟這個器官，它們的胰島素樣肽主要是由腦部份泌的。即便如此，昆蟲與哺乳動物在代謝調控上仍然存在一定共性。
「在人體中，也有類似的腸道菌和分泌物。特別是琥珀酸，還是一種重要的疾病指標。這次的研究發現為我們探索人類Ⅰ型糖尿病的幹預，開辟了一個新的視角。」作為論文通訊作者之一的周欣說。
借助自然的巧妙設計
周欣常常感慨，蜜蜂是一種多麽奇妙的研究物件。在這次的課題中，蜜蜂獨特的生長發育史，給研究人員帶來了很大的便利。
大多數物種的無菌個體，都需要經過復雜且成本高昂的培育來獲得。而蜜蜂作為一種完全變態發育的昆蟲，在從幼蟲到成熟蜂蛹的階段，身體會經歷一次脫胎換骨的變化。「幾乎就是把原來的身體全部打亂，重新排列。在這個過程中，蜜蜂幼蟲原本的腸道內表皮會完全脫落，原有的腸道菌也隨之離開了蟲體。」周欣解釋道，「其間，每只蜜蜂都住在各自的單間——六角形的蜂脾中，蜂脾上還有蓋，是個理想的封閉空間。」
科研人員只要把這個階段的蜂蛹夾出來，放進無菌箱中，這樣羽化出來的蜜蜂，就是天然的無菌蜂。在無菌蜂基礎上，還可以定向植入普通蜜蜂的腸道菌群，或者一些特定的菌種。這種巧借天工的實驗方法，常常讓研究其他動物的同行們表示羨慕。
但這種「捷徑」也帶來了一些問題：不同於經過嚴格育種流程的實驗動物，這些蜜蜂的遺傳背景沒有那麽統一，需要對大量的個體進行實驗，才能確保結果的真實有效。因此這項研究背後的工作量依然巨大。
問題「就在那裏」
在蜜蜂中，除蜂王壽命較長外，雄峰、工蜂等都只能活短短幾個月，且集中在較為溫暖的季節。因此他們每年只有4月底到8月底或9月初這段時間可以做實驗。為了盡可能延長實驗時間，有幾年，韓本鳳需要飛到海南三亞去，在崖州灣科技城開展工作。
「到了三亞以後，才發現那邊實驗平台還不太完善，需要從儀器和試劑開始，一點一點地搭建起來。」韓本鳳回憶道。
韓本鳳笑稱自己是實驗室裏最愛哭的學生。當她在工作中遇到挫折時，常常和老師說著說著就哭了。但為了實驗需要，她會連續幾天住在實驗室裏，守著蜜蜂，每隔2個小時就去觀察一次，喜怒哀樂都圍繞著這些小生命。這成了她人生中一段非常重要的時光。
得知論文即將上線那天，她第一時間給張雪老師打電話，說著說著，又哭了出來。
這一次，是喜悅的眼淚。
（從左至右）張雪、韓本鳳、周欣。
回顧整個研究歷程，周欣覺得這項工作最迷人之處，就是在人們習以為常的地方，發現一個明明就在那裏，卻一直沒有被關註到的科學問題。而經過一番探索，為這個問題找到令人信服的答案，則更讓人感到振奮。
「對這項工作的意義，我們不需要太多專業背景的解釋，也不需要很多術語，一說出來，大家就都理解，都會心一笑。這種感覺真的很好。」他笑道。
論文DOI：10.1073/pnas.2405410121.
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