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淺談細胞衰老及治療

2024-04-02科學

人生小哲理

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正文

細胞衰老就是人體 衰老的開始?雖然細胞衰老並不等同於人類衰老,但由於其共同的特征,它長期以來一直被認為是生物年齡而非生理年齡的主要貢獻者!

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細胞衰老的定義

細胞衰老是指細胞處於一種穩定的細胞周期停滯的狀態,此時細胞無法正常增殖。細 胞衰老只是衰老的標誌性事件之一,並不能等同於衰老。隨著年齡的增長,人體內的衰老細胞會日漸累積。

1882年,德國生物學家Weismann曾預測「在細胞水平存在老化現象」。他推測:機體的壽命限制受控於體細胞的分裂能力;在遺傳前進演化中,不同物種的體細胞獲得了不同分裂的潛能,從而決定了不同物種的壽命長短。

20世紀50年代,Swin和他的同事利用原代細胞體外培養試驗證明了來源於不同物種的纖維細胞均不具備無限分裂的潛能。取得突破性進展的還是Hayflflick和Moorhead更系統更細致的觀察和描述:對25株人成纖維細胞進行原代培養,在這個過程中發現,經過約50次傳代之後,所有細胞出現功能退化,並且喪失分裂能力的現象。此後人們將這一現象稱之為「Hayflflick極限」或者自發性老化。之後也有事實證明,細胞老化並不是體外培養所導致,細胞在體內也會隨著年齡的增長,逐步走向老化。

"由放射性標記小鼠細胞獲得數據並將其同人類70歲的壽命相比較推測,人體細胞在一生中可以分裂500-5000次(具體次數取決於細胞類別),這些數值與體外觀察到的20-70的群體倍增數之間存在極大差異。"

鑒於其在生物活性中的重要性,細胞衰老現在正成為治療幾種與年齡相關的疾病的有前景的藥物靶標!

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細胞衰老原因

內在因素:自然衰老、 癌基因的啟用,氧化應 激、 線粒體功能障礙等 。

外在因素: 輻射和化療藥物。這些都可透過引起 DNA 損傷 (DNA damage),啟用 ATM/ATR 激酶和 p53/p21CIP1 訊號軸,最終導致細胞周期阻滯,誘發衰老。


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細胞衰老特征

細胞衰老特征:

細胞增殖變慢、細胞核體積異常及多核(4-8核)、表面分泌物增多、細胞體積增大、細胞扁平、細胞質中出現空泡等現象。

衰老細胞的細胞核、細胞質和細胞膜等均有明顯的變化:
細胞內水分減少,體積變小,新陳代謝速度減慢;
細胞內酶的活性降低;
細胞內的色素會積累;
細胞內呼吸速度減慢,細胞核體積增大,核膜內折,染色質收縮,顏色加深.線粒體數量減少,體積增大;
細胞膜通透性功能改變,使物質運輸功能降低.
細胞衰老形態:
總體來說老化細胞的各種結構呈退行性變化.衰老細胞的形態變化表現有:
核:增大、染色深、核內有包含物
染色質:凝聚、固縮、碎裂、溶解
質膜:粘度增加、流動性降低
細胞質:色素積聚、空泡形成
線粒體:數目減少、體積增大
高基氏體:碎裂
尼斯小體:消失
包含物:糖原減少、脂肪積聚
核膜:內陷

衰老細胞表型:


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細胞衰老的探索性治療

鑒於穩定的細胞周期停滯狀態,細胞衰老主要因其阻止腫瘤生長的能力而聞名。然而,越來越多的證據表明,在多個過程中發揮相反的作用,可能對健康造成嚴重威脅,因此有必要采取對策!

如圖是可能的細胞衰老的 治療:


衰老相關的改變和治療策略。具有 SASP 的衰老細胞(中間)會經歷一系列特定的內容和功能變化(左側)。目 前可用的治療策略如右側所示。SASP:衰老相關的分泌表型;ADC:抗體-藥物偶聯物;CAR-T:嵌合抗原受體 (CAR)-T細胞療法;CAR-NK:CAR-自然殺傷細胞療法;SC:幹細胞;EV:細胞外囊泡。

舉例

1. 南韓建國大學醫學院和國立科學技術研究所的研究團隊合作,在 Journal of the American Chemical Society期刊發表了題為:Supramolecular Senolytics via Intracellular Oligomerization of Peptides in Response to Elevated Reactive Oxygen Species Levels in Aging Cells 的研究論文。

該研究開發了一種有前景的新技術,可以選擇性的清除衰老細胞,而不損傷正常的健康細胞。


2.免疫療法:

與衰老相關的免疫療法多種多樣。例如,senolytic 疫苗接種,即 senolytic 和免疫靶向性的結合,可以專門引導 SnCs被消除。最近報道的一個成功案例涉及在早衰小鼠模型中進行的研究。該方法采用 SnCs 中普遍表達的糖蛋白非轉移性黑色素瘤蛋白 B (GPNMB) 作為標靶。治療結果令人鼓舞,顯示雄性小鼠的正常和病理性年齡相關表型有所改善,壽命延長。至於免疫衰老本身,強烈推薦使用 CD153-胞嘧啶磷酸胍(CpG)疫苗來預防衰老T細胞的積累。此外,一種抗體藥物偶聯物(ADC,透過特異 性 β-2-微球蛋白(B2M)辨識將細胞毒性多卡黴素傳遞到 SnC 中,以特異性消除 SnC。

免疫細胞是衰老相關免疫治療的另一主力。 經典的細胞衰老和免疫之間存在聯系。p53和p21是兩種著名的生長調節劑。它們在衰老相關免疫促進中的作用是增加免疫細胞的浸潤和辨識,並刺激巨噬細胞 M1,最終誘導 SnC的清除。此外,基於特定的趨化因子分泌、組織特異性受體庫和組織微環境,不同的免疫細胞亞群,如 NK 細胞、嗜中性球、樹狀細胞、單核球/ 巨噬細胞、 B 細胞和 T 細胞,可被招 募進行 SnC 監視和清除。 隨著研究的進展,可以使用更先進的方法。 例如,在 CAR-T 中, T 細胞配備細胞特異性的 CAR 來精確攻擊目標細胞。 鑒於其獨特的特性,一旦衰老特異性表面標記物可用, CAR-T 就是消除 SnC 的有希望的候選者。

小結:

1)細胞衰老的表面標誌物全部種類和特異性的類別還沒有被確定;

2)在衰老狀態、單細胞水平以及細胞類別之間以及取決於誘導衰老的刺激,可能存在非常高度的異質性;

3)細胞衰老是一個隨時間演變的動態過程,其具體調控過程不明;

4)鑒定出通用的衰老標誌物以辨識並區分不同類別的衰老細胞;

5)目前所有的細胞衰老的治療都是介於臨床前試驗,但是這個方向是所有科學家孜孜不倦的努力方向。


參考文獻(部份):

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