迄今，多聯多價疫苗已成國內外企業研發的熱點。但當多款聯合疫苗產品已成為全球疫苗「巨頭們」手中最熱賣的單品時，中國進入一類苗市場的多聯疫苗產品僅2種三聯苗，二類苗市場的重磅聯合疫苗產品仍依賴進口。
聯合疫苗包括多聯疫苗和多價疫苗，其主要目標是簡化免疫程式、提高疫苗接種的便利性和依從性，從而提高疫苗接種率，為人類提供更全面更及時的保護。
世界衛生組織一直倡導接種聯合疫苗以減少接種針次，全球多個國家將五聯、六聯疫苗納入免疫規劃，中國【藥品管理法】【疫苗管理法】【「十四五」生物經濟發展規劃】等明確提出支持多聯多價等新型疫苗的研制。
但在今年全國兩會期間，全國政協委員、康希諾生物首席科學官朱濤仍提出，中國當前在疫苗研發領域，尤其是在多聯多價疫苗等高附加值產品方面，與國際先進水平仍存在一定的差距。
那麽，在長期政策倡議和可觀的市場規模下，為何國產聯合疫苗研發步伐依然緩慢？有哪些監管和技術上的掣肘待解決？
國產上市多聯疫苗品種單一，技術路線待更新
聯合疫苗是將同一種病原微生物不同亞型或不同病原微生物抗原成分采用特殊工藝制備而成的混合制劑，目前國內外已上市的各種聯合疫苗有幾十種。
相關統計顯示：2023年，全球人用疫苗市場仍由默沙東、葛蘭素史克（GSK）、賽諾菲、輝瑞四家跨國制藥公司主導，當年全球銷售額前十的疫苗也被這四家企業包攬。其中默沙東的HPV疫苗（Gardasil）、輝瑞的肺炎球菌系列疫苗（Prevnar）和賽諾菲的流感疫苗均為多價疫苗；默沙東的麻腮風水痘疫苗（MMRV）、賽諾菲的百破風疫苗（PPH）和GSK的孕婦用新生兒百日咳疫苗（Boostrix）均為多聯疫苗。
聚焦到國內，近年來聯合疫苗市場上的明星產品也多為進口苗。一篇由國家聯合疫苗工程技術研究中心研究人員2020年刊發在【中華流行病學雜誌】上的研究文章稱，雖然近年來國產23價肺炎多糖疫苗、DTaP/Hib四聯疫苗等陸續上市，但13價肺炎多糖結合疫苗、DTaP-IPV/Hib五聯疫苗以及多價宮頸癌疫苗等重磅疫苗產品還是需要進口，這些進口聯合疫苗在2018年的批簽發量占中國批簽發的總量僅為2.81%，但銷售額卻超過85億元人民幣，占國內疫苗市場規模的29.7%。
「目前中國多聯疫苗品種相對單一，除了免疫規劃疫苗的DTaP外，主要是進口的DTaP-IPV/Hib和國產的DTaP-Hib。」由中國疾病預防控制中心免疫規劃中心副主任余文周為通訊作者，2022年發表的論文「0~12月齡兒童聯合疫苗使用和同時接種專家共識」如是指出。
DTaP為白喉—破傷風—無細胞百日咳聯合疫苗。1997年，中國自主研發的DTaP獲批上市並納入免疫規劃，至此一類苗市場就沒有對其進行調整。
DTaP-Hib則是指在DTaP聯合疫苗的基礎上，結合b型流行性感冒嗜血桿菌（Haemophilus influenza b type，Hib）疫苗制備成聯合疫苗。目前，已上市的國產苗為北京民海生物所提供。
而從全球來看，全球市場套用較多的多聯疫苗則主要是在白喉、破傷風和百日咳（DTP）三聯疫苗基礎上，分別增加脊髓灰質炎病毒、乙型肝炎（HepB）病毒和b型流感嗜血桿菌（Hib）中的一種或幾種抗原，形成四聯、五聯和六聯疫苗。
一名地方疾控人士告訴第一財經，前述六聯疫苗由於接種的免疫程式問題，沒有進入中國市場。此外，現在亟須對國產DTaP疫苗進行技術工藝上的升級。國外企業（如賽諾菲巴斯德公司和葛蘭素史克公司）已上市的聯合疫苗中通常含有組分百日咳疫苗。國內生產企業已上市的聯合疫苗含有的則為共純化百日咳疫苗。
「國產DTaP疫苗說明書上寫明了聯合疫苗每個抗原的下限，即抗原不低於一定水平，但保護力上限是多少則是模糊的。事實上，近年來百日咳發病率上升，而聯合疫苗產品中百日咳疫苗所產生的抗體保持時間很短。」該名地方疾控人士告訴記者，目前，國內已有廠商自主研發的組分百日咳疫苗進入臨床階段，但距離做成聯合疫苗，上市套用可能仍需幾年。
另一種需要在技術路線上做出更新的疫苗，在該名疾控人士看來是流腦疫苗。其表示，流腦疫苗分為多糖疫苗和結合疫苗，目前中國納入免疫規劃的疫苗仍為多糖疫苗，對2歲以下的嬰幼兒免疫效果不佳。
「對一類苗市場意義大」
多名業界人士認為，推動兒童聯合疫苗的套用叠代，產生的社會效應尤為顯著。換言之，多聯多價疫苗的發展將在中國一類苗市場中發揮更大優勢。
「根據現行國家免疫規劃，中國2歲及以下兒童接種11種免疫規劃疫苗，預防12種疾病，共需接種18~20劑次。對比國際上，美國、英國、柬埔寨、馬來西亞四國一般使用10~11劑次疫苗預防11~13種疾病，接種的次數基本是中國的一半，其中聯合疫苗的套用起到非常關鍵的作用」。比爾及梅琳達·蓋茨基金會北京代表處健康創新與合作專案副主任徐福潔表示。
除了能夠減少兒童疫苗接種劑次、提高接種的依從性，余文周等在前述共識中還從安全性和有效性的解讀給出詮釋：從安全性來看，聯合疫苗相對於各單價疫苗減少了疫苗中總佐劑、防腐劑或穩定劑的用量，可降低不良反應的發生風險；從有效性來看，循證醫學數據顯示，聯合疫苗具有良好的免疫原性和安全性。
由昆山杜克大學疫苗交付研究創新實驗室3月20日釋出的【以破解關鍵制約為重點，推動兒童聯合疫苗研發套用】政策簡報中提出，聯合疫苗的套用還可以為未來增加免疫規劃程式覆蓋疫苗種類數提供空間。
「未來，若將世界衛生組織推薦的幾種疫苗納入免疫規劃，將進一步要求免疫程式最佳化設計，推動聯合疫苗研發接種，為‘排苗’騰出空間。」該政策簡報稱。
企業聯合研發動力不足
隨著國內市場「內卷」加劇和企業「出海」訴求，多聯多價疫苗已成為本土疫苗企業共同角逐的新賽道，多款相關產品進入臨床階段。
但由於中國聯合疫苗研發和使用起步較晚、品種較少，在制備、評價和使用過程方面尚存在諸多技術瓶頸；多重因素下，企業間合作研發的動力不足。此外，聯合疫苗的市場需求不明或不及預期，也制約企業的進一步投入。
首先，聯合疫苗不是任何疫苗的簡單混合，尤其是多聯疫苗的研發和臨床試驗需充分考慮疫苗各抗原組分之間的相容性、安全性、有效性和穩定性，以及解決抗原間競爭、表達抑制、非活性成分對疫苗的影響等諸多潛在問題。
一篇由中國食品藥品檢定研究院研究員譚亞軍等去年12月刊發在【中國食品藥品監管】上的研究文章指出，成功研制一種聯合疫苗面臨諸多挑戰，包括不同組分之間的相容性問題、抗原含量的最佳化、佐劑工藝的最佳化、制劑工藝的革新、理想的臨床方案和免疫程式的適應等。
從免疫程式適應的角度，昆山杜克大學疫苗交付研究創新實驗室負責人湯勝藍進一步表示，在中國推廣一些兒童用聯合疫苗也與現行免疫程式存在沖突。例如，中國免疫規劃尚未納入b型流感嗜血桿菌相關疫苗，將b型流感嗜血桿菌單價疫苗、含b型流感嗜血桿菌成分的聯合疫苗（如兒童用四聯苗、五聯苗）等其他重點疫苗納入中國國家免疫規劃的循證決策進展較為緩慢。
「此外，世界衛生組織推薦的含有乙肝成分的聯合疫苗（如六聯疫苗），也因為和我們現行的乙肝單價疫苗的接種程式存在潛在沖突，阻礙相關聯合疫苗在中國的套用。」湯勝藍說。
其次，盡管監管支持企業研發合作，但政策缺少可落地的標準規範。
前述政策簡報中提到，盡管【疫苗管理法】明確支持聯苗研發，【疫苗生產流通管理規定】也明確，生產多聯多價疫苗，疫苗上市特許持有人可提出疫苗委托生產。這都為不同企業間合作開發多聯多價疫苗提供了一定可能性，但只有在批準方和受讓方都經過國家藥品監督管理局的評估和驗證後才能獲得批準。不僅程式繁瑣，也缺乏明確的指南。
「在多聯多價疫苗可委托生產的規定出台後，尚沒有新的聯合疫苗進入市場。正在開展的聯合疫苗臨床試驗，其研發企業也基本擁有所涉及的單苗產品。」國務院發展研究中心社會和文化發展研究部副研究員劉勝蘭表示。
對此，北京大學公共衛生學院教授崔富強認為，鼓勵聯合疫苗的研發和套用需要系統的發力。
他表示，從國家層面，建議成立技術工作群組，共同對聯合疫苗套用和現有免疫規劃程式進行評估，提前布局國家免疫規劃的發展方向，以此發揮市場塑形作用，指導企業研發管線的布局，給企業研發和生產聯合疫苗提供動力和穩定的預期。
與此同時，從社會層面，需要透過市場需求的提升來推動企業創新。崔富強說，例如，透過最佳化招采機制和費用分擔等，讓聯合疫苗更可負擔，同時也給接種人員和公眾更多的指引。例如加強不良反應監測等真實世界免疫原性和安全性評價的研究，給接種人員提供清晰易懂的免疫程式指南，普及對聯合疫苗套用的宣傳教育等，增加公眾的知曉率。
