編譯 ｜ 辛雨
一項對阿爾茨海默病（老年癡呆癥）的新研究表明，其根本原因可能與腦細胞中脂肪滴的積聚有關。這為該病的治療開辟了一條新途徑。
該研究第一作者、美國賓夕法尼亞大學Michael Haney說，針對這些脂肪滴的治療，可能比目前針對蛋白質的藥物策略更加有效。相關研究3月13日發表於【自然】。
對阿爾茨海默病的病因有兩種最常見的解釋，其一是由神經細胞之間的斑塊β-澱粉樣蛋白的積累引起；另一種則懷疑是由儲存在神經細胞內的tau蛋白質形成的纏結所致。
關於究竟哪一種蛋白質是「罪魁禍首」的爭論已經持續了幾十年。β-澱粉樣蛋白的假說目前處於領先地位，因為一些消除該蛋白的抗體治療在減緩阿爾茨海默病患者的記憶喪失方面顯示出適度效果。
但Haney指出，這場爭論忽略了一個事實，即在死於這種疾病的患者大腦中發現的脂肪滴。20世紀初，德國醫生Alois Alzheimer首次描述了這種疾病，當時他註意到阿爾茨海默病患者的大腦中存在澱粉樣斑塊、tau蛋白纏結和脂肪滴。但幾十年來，脂肪大多被忽視了。
在最新的研究中，Haney調查了阿爾茨海默病最大的遺傳風險因素—— 一種名為APOE的基因，後者編碼的蛋白質可以幫助脂肪進出細胞。人體記憶體在APOE基因的不同變體，分別是APOE2、APOE3和APOE4。其中，APOE2引起的老年癡呆癥風險最小，而APOE4的致病風險最大。但直到現在，科學家還不清楚這是為什麽。
在這項研究中，Haney團隊使用了單細胞RNA測序技術，以確定哪些蛋白質是在單個細胞中產生的。他們檢測了死於阿爾茨海默病的患者組織樣本，這些人要麽有兩個APOE4變體拷貝，要麽有兩個APOE3拷貝。研究結果表明，攜帶APOE4基因變體的患者大腦中的免疫細胞具有水平更高的某種酶，而這種酶的作用是增加這些細胞中的脂肪滴含量。
在進一步的實驗中，研究人員在培養皿中培養了這種被稱為小膠質細胞的大腦免疫細胞，使用的細胞來自攜帶APOE4或APOE3變異的活體細胞。他們將澱粉樣蛋白註入細胞會使後者積累脂肪，尤其是那些攜帶APOE4基因變體的細胞。
研究團隊得出結論，在阿爾茨海默病患者的腦細胞中，澱粉樣蛋白的積累引發了脂肪的積累，這會導致神經元內tau蛋白的積累，從而造成細胞死亡，最終引起記憶喪失和思維混亂的癥狀。
Haney說，先前的研究已經發現了一些增加阿爾茨海默病風險的基因，但與APOE4相比影響程度往往較低，該基因往往與脂肪代謝或免疫系統有關，這進一步支持了他們的假設。
未參與該研究的英國阿斯頓大學Irundika Dias說，之前的研究表明，其他類別腦細胞的脂肪代謝也可能起作用。所有這些發現的共同點都與脂質代謝有關。「這是一篇非常有趣的論文。」
與此同時，另一項研究表明，超過3/4的阿爾茨海默病病例與有害的APOE基因變異有關。英國倫敦大學學院Dylan Williams團隊研究記錄了人們攜帶的APOE變體，並追蹤了他們的健康記錄。他們發現，與那些有兩個最低風險變異拷貝APOE2的人相比，有一個或兩個其他變異拷貝的人患阿爾茨海默病的可能性要高出近4倍。
Williams說，這意味著如果幹預這一分子途徑，就可以改善大約75%阿爾茨海默病患者的病情。
相關論文資訊：
https://doi.org/10.1038/s41586-024-07185-7
