當地時間10月9日，瑞典皇家科學院宣布，將2024年諾貝爾化學獎授予大衛·貝克，以表彰其在計算蛋白質設計方面的貢獻，另一半則共同授予德米斯·哈薩比斯和約翰·江珀，以表彰其在蛋白質結構預測方面的貢獻。他們分別設計出人工智能軟件RoseTTAFold和AlphaFold，都成為引領該領域研究的重要工具。
精美的折紙作品在被巧手折疊前，只不過是一片扁扁的木漿制品；蛋白質也一樣，功能要在折疊後才能實作。如何從胺基酸序列預測蛋白質的三維結構，一直是分子生物學中的關鍵挑戰。
在廣東，深圳灣實驗室系統與物理生物學研究所副所長周耀旗的課題組曾為AlphaFold 2的底層技術框架添磚加瓦。該課題組率先預測蛋白質二面角，發展無片段結構預測方法，成為AlphaFold 2成功實作高精度蛋白質結構預測的重要一環。目前，該課題組專註於解決AlphaFold2的預測精確度嚴重依賴天然同源序列的這個挑戰性問題。
設計出不存在於自然界中的蛋白質
在諾貝爾獎官網的圖片上，大衛·貝克頂著一頭標誌性的蓬松亂發，笑容可掬。
進入生物領域前，他的專業是哲學。大學期間，大衛·貝克對生物學表現出興趣，很快成為華盛頓大學生物化學系助理教授，他和學生共同開發了一款名為Rosetta的程式，如果已知一條胺基酸序列，程式就能算出其最後折疊而成的蛋白質的三維結構。
在計算結構之余，大衛·貝克產生了一個想法：如果反過來，已知蛋白質的最終結構，能否用程式倒推出它的胺基酸序列？
沿著這個思路，2003年，大衛·貝克團隊設計出了第一個原本並不存在於自然界中的蛋白質——Top7。這個成果有力地支撐他獲得諾獎。
不過，Top7只完成了上述從蛋白質結構到胺基酸序列的倒推，卻沒有實際功能，就像一個可遠觀但不可上手把玩的折紙娃娃。
蛋白質設計遠比蛋白質預測更難，一種蛋白質結構所對應的胺基酸序列可能有成百上千億種可能。這也可能是大衛·貝克獨得「半個」諾獎，而其他兩位科學家要分享另外「半個」的原因。
讓人工智能更準確地預測蛋白質
今年5月，人工智能工具AlphaFold 3問世，在試圖解決蛋白質折疊問題、預測生物分子結構方面再次升級，很多學者認為這是具有裏程碑意義的進展。
AlphaFold 3背後的兩位主創正是德米斯·哈薩比斯和約翰·江珀。他們是谷歌DeepMind團隊的核心成員，此前已獲得2023年生命科學突破獎。
如上文所說，更深入地了解蛋白質折疊問題，對人類了解疾病、研發新藥和理解生命體的運作方式都有意義。
自1994年起，和大衛·貝克一樣想要解開蛋白折疊之謎的生物學家們會定期聚在一起「比賽」，他們會拿到一個蛋白質的序列，然後用最新的蛋白質折疊工具預測出它的結構，並與透過實驗方法得到的「正確答案」進行比對。
但預測蛋白質結構很不容易，20多年來大家的成績進展不大，直到2020年末AlphaFold2的出現。
AlphaFold2的三維蛋白質結構預測模型準確率超過90%，比最接近的競爭對手高出5倍。透過深度學習，人工智能近乎輕松地破解了「人力不可為」的難題，震撼了生物學界。
近幾年，AlphaFold2改變了生物學家研究蛋白質的方式，被證明是一個強大的預測工具。但同時，它也沒有取代生物實驗，而更像一個縮小目標範圍的手段。
據【世界科學】雜誌訊息，周耀旗曾談到下一步蛋白結構預測系統將如何發展。他認為，最終的蛋白質結構預測系統應該是一個物理原則感知的模型，這樣可以在抗體設計、藥物開發時提高功能預測的準確度。「AlphaFold3在預測抗體結構的時候，就引進了物理因素來對預測的抗體結構進行排序。」但他同時也表示，現階段AlphaFold的結構預測是否已經能發現全新藥物分子，還存在爭議。
這是一個方興未艾的研究領域。被AlphaFold超越後，大衛·貝克的團隊很快完成了追趕，在【科學】雜誌上介紹了其開發的RoseTTAFold演算法，同樣能預測和解析蛋白質三維結構。
此番分享諾獎並不是終點，3位諾獎科學家在這條賽道上的切磋比拼顯然還會持續下去。
南方+記者 鐘哲
【作者】 鐘哲
廣東科技頭條
