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文 | 胺基觀察
一家藥企的股價波動能有多劇烈？
因臨床成功或失敗而動輒暴漲或暴跌30%，在看慣創新藥世界的暴力美學/殘學之後，這個問題的答案似乎變得沒那麽重要。
但當Ambrx只用13個月完成71倍的暴漲之旅，依舊讓所有人驚嘆於創新藥極致的風險與收益。
在Ambrx這家公司身上，反復上演反轉大戲。
2021年6月份上市後，Ambrx股價經歷短暫的沖鋒期後便一路往下，一年半的時間，股價幾乎歸零，從開盤的18美元跌至不足1美元，徘徊在退市邊緣。
2022年12月8日，Ambrx當天剛剛創下歷史最低0.38美元，次日又因臨床數據優秀暴漲1008%；
2024年1月8日，在強生溢價105%、20億美元收購Ambrx的訊息傳出後，後者股價大漲101.5%。
去年年初至今，Ambrx股價漲幅超過1110%，而如果從2022年12月股價最低點算，漲幅超過了7100%……
電影恐怕都不敢這麽演。而Ambrx這場逆襲，反轉之劇烈就是資本市場預期與生物科技現實間鴻溝的縮影。
眾所周知，失敗是這個行業的常態，但恰恰，也是無盡的失敗，剔除了一個又一個錯誤選項，最終推動整個行業的繁榮向上。
但二級市場總是愛恨分明，甚至有時反應太快。當公司臨床數據優秀，持續向上的時候，一鼓作氣買買買，絕不猶豫；一旦臨床苗頭不對，迅速抽身離去，絕不觀望。而當反轉不期而來，市場又會再次抱薪而至，狠狠添一把火。
眼下，當美股生物科技持續反攻之際，國內市場行情仍舊低迷，很多創新藥企也如同當初的Ambrx，股價一跌再跌，但是，狂風不竟日，暴雨不終朝。
行業不會輕易雕零，真正優秀的企業也不會輕易倒下。悲觀的時刻在以往經歷了無數次，總歸是小瞧了創新藥企積蓄的巨額能量，辦法總比困難多，反轉可能就在一瞬。
隨著基本面和宏觀面都在不斷積累正向動力，對於2024年的潛在表現，或許應該更多些積極與樂觀。
上市不逢時？
作為中國資本收購美國創新藥企的首例，過去幾年，Ambrx收獲了市場諸多關註。
Ambrx這家公司，最早可以追溯到2003年。當時，Ambrx從斯克里普斯研究所分離出來，後者是一家創立於1924年的私立的非營利性的生物醫學研究機構，是少數幾個世界領先的中心之一。
Ambrx開創了世界上首個在細胞內將非天然胺基酸定點整合到蛋白質肽鏈上的技術平台。與傳統ADC藥物相比，引入非天然胺基酸的抗體與藥物連線子可以實作定點、定量的偶聯，獲得的ADC藥效高、穩定性好、安全性高、藥抗比（DAR）均一，但也存在著抗體表達困難，可能產生免疫原性等問題。
憑借獨特的技術平台，Ambrx早年便與百時美施貴寶、禮來、安斯泰來等巨頭建立了合作。
2014年，Ambrx計劃在納斯達克上市，但因為市場不景氣，估值過低而作罷。這才有了，2015年6月，Ambrx被中資財團收購。
2015年6月，由復星醫藥領投，與厚樸投資、光大控股醫療健康基金以及藥明康德組成聯盟聯合收購了Ambrx。被中資財團收購之後，Ambrx管理層也發生了一定更叠，大部份公司高管由華人擔任。
同時，Ambrx與國內的合作也愈發緊密，2019年、2020年分別與百濟神州、中生制藥，就其技術平台達成合作協定。
而早在2023年，Ambrx便與浙江醫藥就如今大家熟知的HER2-ADC ARX788，達成合作協定。
根據協定，Ambrx保留在中國境外的商業權利，並獲得在中國銷售產品的特許權使用費。目前，ARX788的開發和商業化歸屬於浙江醫藥子公司新碼生物。2019年10月，Ambrx和新碼生物宣布達成第二項合作，將聯合開發ARX305，Ambrx同一技術平台開發的用於治療CD70陽性腫瘤的ADC。
盡管新碼生物只擁有這兩款產品中國地區的商業化權益，但這並不妨礙其成為一級市場當紅炸子雞。
2021年3月，新碼生物完成4.15億元A輪融資，估值17.65億元；2022年7月，新碼生物又完成了B輪融資，募資4.01億元，超募1億元，且投後估值較A輪增長了72%，達到30.97億元。
這兩點足以說明，新碼生物在一級市場倍受歡迎。然而，在大洋彼岸的Ambrx，待遇卻是截然相反。
自2021年6月上市後，Ambrx股價經歷短暫的沖鋒期後便一路往下。
大家都知道，2021年以來，全球生物科技行業開始由牛轉熊，美國生科ETF-SPDR(XBI)更是自2021年2月創下歷史新高後，轉頭向下，經歷了上世紀以來最慘烈的一波回呼，至2022年5月最低點跌幅超過64%。
泥沙俱下，與國內所有biotech一樣，Ambrx也不能獨善其身，經歷了那麽一段星辰墜入大海的黑暗期。上市後的一年半時間裏，Ambrx股價幾乎歸零，從開盤的18美元/股跌至最低0.38美元/股，徘徊在退市邊緣。
表面看，Ambrx是上市不逢時。但這其實是一場由DS-8201引發的慘案。
被DS-8201重創
彼時，Ambrx的核心管線，也是研發進展最快的管線，是靶向HER2的ADC候選藥物ARX788。
近兩年，發生在HER2 ADC賽道的故事，大家都知道了。隨著DS-8201的橫空出世，所有HER2 ADC賽道的玩家開始如坐針氈，包括Ambrx。
因為DS-8201過於強大，已經成功擊敗第二代ADC藥物TDM-1，成為歐洲、美國二線乳癌治療的首選。
而從上市之日起，DS-8201就以「龍卷風摧毀停車場」之勢，拿下了乳癌、胃癌領域的多個適應癥，銷售額超越TDM-1也指日可待。
Ambrx的ARX788臨床對壘的目標是TDM-1，但相較於DS-8201的高歌猛進，ARX788遲遲未釋出臨床數據。這也使得其股價在下跌的過程中，幾乎沒有一絲反彈。
最終在2022年10月，Ambrx主動宣布暫停了ARX788的研發工作，同時將PSMA ADC新藥ARX517作為正選管線。這是一款針對轉移性去勢耐受性癌癥前列腺癌（mCRPC）的ADC藥物，具有FIC的潛力。
之所以暫停ARX788，核心原因在於，公司經過分析，認為HER-2 ADC藥物的市場格局發生了變化。
盡管ARX788的早期數據不錯，此前，ACE-Breast-01試驗證實，在接受 ARX788治療的29名HER2陽性乳癌患者中，有16名(66%)的ORR 為 ORR。在 1.5 mg/kg 佇列中觀察到的疾病控制率 (DCR) 為 100%。這項研究表明，ARX788 總體上具有良好的耐受性，大多數不良事件為1級或2級且可控。
但面對DS-8201，Ambrx似乎沒有太大的信心，因此選擇了暫停海外臨床，並由新碼生物繼續推進中國臨床。
與此同時，Ambrx還宣布裁員15%，為的是保留更多資金以維持公司營運。但這一系列操作之後，投資者對Ambrx的信心跌至低谷，股價則是一路來至12月8日的最低點，0.38美元/股，較高點跌去98%。
萬物皆有周期，盛極而衰，否極泰來。幾乎就在同一天，形勢開始逆轉。
上演世紀反轉
經歷上市後最黑暗的一天後，Ambrx等來了好運氣。
2022年12月9日，Ambrx在SABCS會議上，公布了ARX788的二期臨床數據，該臨床針對T-DM1治療後進展的轉移性乳癌患者，客觀緩解率為57.1%。
臨床數據披露後，Ambrx股價單日漲幅為1007.59%。暴漲之後其股價達到4.54美元/股，市值不過2.9億美元。隨後兩個多月，股價回落至2美元左右，處於橫盤狀態。
核心還是在於，ARX788的數據雖然不錯，但有著DS-8201這一逆天的存在，仍是極大壓縮了其未來的價值。畢竟，T-DM1會被DS-8201擠壓，耐藥患者規模自然也會縮水。
好在，Ambrx還有ARX517。
這是一款靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）的ADC藥物。PSMA 在轉移性去勢抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 中高表達 (>89%)，並且是經過驗證的治療靶點。
時間來到2023年2月16日，Ambrx宣布ARX517一期積極臨床數據，當日股價大漲53%。這也成為了Ambrx觸底反彈的開端。
半個月後，浙江醫藥釋出公告，新碼生物研發的ARX788，在關鍵臨床ACE-Breast-02研究的預定中期分析中，已達主要療效終點。據此結果，新碼生物擬申請提前終止研究並向CDE送出新藥上市申請。
欣喜之余，新碼生物還需要解決，ARX788的定位問題。
DS-8201已經在國內獲批上市，Ambrx曾經擔心的情況，也將成為新碼生物的困擾。
浙江醫藥公布的ACE-Breast-02試驗，對照組為拉帕替尼聯合卡培他濱。該結果的積極數據，並不能夠證明其能否對壘DS-8201。
盡管Ambrx的CEO在新聞稿中表示，這項大型3期研究的積極結果進一步支持了其在全球範圍內開發ARX788治療HER2陽性乳癌患者的理由。
但這並不會改變一個事實，那就是，DS-8201的崛起對ARX788依舊是一個極大的挑戰。
關於這一點，從Ambrx的臨床計劃便能看出。ARX788的II/III期臨床成功訊息公布後，公司計劃啟動DS-8201後線治療的二期臨床，計劃入組30例，如果ORR達到20-30%，將啟動註冊臨床研究。
當然，市場關註的重點早已轉至ARX517身上。
11月28日，Ambrx公布了ARX517在APEX-01中1/2期劑量遞增與擴充套件臨床試驗中治療mCRPC的最新臨床數據。
公司負責人表示，在2.0mg/kg劑量下觀察到患者顯著的PSA50下降和長時期治療效果，而隨著3.4mg/kg劑量沒有DLT（劑量限制性毒性）或嚴重不良事件（SAEs）發生，安全監測委員會已經投票決定將劑量遞增至4.5mg/kg。
較小的毒副作用讓ARX517得以解鎖更大劑量，意味著這款藥物未來的潛力巨大。
此次強生溢價收購Ambrx，從公司對外的表述中，也不難看出，其看中的就是ARX517。
強生腫瘤全球治療領域負責人Yusri Elsayed說：「Ambrx的ADC技術在穩定抗體和細胞毒性連線子有效載荷的結合方面提供了獨特的優勢，這導致了有效殺死癌癥細胞並限制毒性的工程。迄今為止，ARX517在mCRPC中的研究結果很有希望，代表了一種潛在的第一類和最佳類靶向治療這種侵襲性疾病的方法。」
根據強生的表述，mCRPC領域有18.5萬名患者，是一個巨大的市場，相信ARX517有可能成為FIC、BIC產品。
盡管在部份市場人士眼中，Ambrx的ADC平台有明顯的缺點，但強生則對這起交易，表示非常滿意。
而就在強生宣布收購前，Ambrx的股價因ARX517的臨床數據小有上漲，但仍徘徊在13美元左右，總市值不過9億美元左右。
當強生以20億美元收購Ambrx的訊息一出，後者股價直接暴漲101.5%。去年年初至今，其股價漲幅超過1110%，而如果從2022年12月股價最低點算，漲幅超過了7100%……
堪稱世紀級反轉。
你準備好了嗎
回過來去看，在Ambrx股價反轉這一過程中，Ambrx每一次都在用新的臨床數據提振低迷股市，資本也願意為其買單。
這不難理解。二級市場總是愛恨分明，甚至有時反應太快。
當公司臨床數據優秀，持續向上的時候，一鼓作氣買買買，絕不猶豫；一旦臨床苗頭不對，迅速抽身離去，絕不觀望。而當反轉不期而來，市場又會再次抱薪而至，狠狠添一把火。
回到國內來說，2021年下半年以來，整個市場悲觀狀態盛行，出現泥沙俱下的系統性單邊下跌行情。優秀公司同樣不能幸免於難，很多創新藥企如同當初的Ambrx，股價跌至歷史低點。
盡管創新具有極大的不確定性，整個行業也從不乏失敗的故事。但恰恰，也是無盡的失敗，剔除了一個又一個錯誤選項，最終推動整個行業的繁榮向上。
Ambrx的例子也告訴我們，產品力是硬道理，任何時候，對於創新者，都不應該用眼下的低迷或是一次失敗去下定義。
2020年12月底，走出人生低谷的孫正義，在推特上說，好運之後總會有厄運降臨，重要的是在那個時候不要灰心。
眼下，當美股生物科技持續反攻之際，國內市場行情仍舊低迷，但是，狂風不竟日，暴雨不終朝。
行業不會輕易雕零，真正優秀的企業也不會輕易倒下。悲觀的時刻在以往經歷了無數次，總歸是小瞧了創新藥企積蓄的巨額能量，辦法總比困難多，反轉可能就在一瞬。
所以，你準備好了嗎？
