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ω-3多不饱和脂肪酸,特别是二十二碳六烯酸(DHA),被证明对人类心血管健康、认知功能等具有广泛的健康益处。
在抗肿瘤方面,动物研究表明,DHA可以通过直接诱导肿瘤细胞死亡和抑制肿瘤转移来发挥抗肿瘤作用,同时目前也有多项临床研究在评估DHA补充对于癌症患者的有效性。不过 迄今为止,还没有足够研究描述抗肿瘤机制中DHA对于免疫细胞的调节作用 。
陆军军医大学邓有才教授团队的最新研究成果填补了这一空白,于近日发表在【癌症免疫学研究】杂志上[1]。他们发现, 自然杀伤细胞(NK)对DHA的吸收较好,DHA可以特异性通过改善NK细胞的代谢和提高线粒体活性来增强其细胞毒性,从而对NK细胞的抗肿瘤能力发挥免疫调节作用 。
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目前为止,关于DHA免疫调节作用的观点尚有分歧,于是研究团队展开此次研究。
他们着重考察了DHA饮食对不同类型免疫细胞的影响。结果发现,尽管富含DHA的饮食会轻微减少野生型小鼠的NK细胞数量,但是对于黑色素瘤小鼠而言, DHA饮食增强了其NK细胞的细胞毒性,肿瘤微环境中能够产生杀伤因子IFN-γ的NK细胞数量增多,而对T细胞、B细胞等其它免疫细胞的数量和活性影响较小 。
进一步的scRNA-seq等技术分析表明, 与常规饮食相比,DHA大幅增强了NK细胞的线粒体氧化磷酸化信号通路和细胞毒性相关通路的活性 。
DHA对不同类型免疫细胞的信号通路的影响
此外还揭示,DHA如此关照于NK细胞而非其它免疫细胞,是因为 NK细胞能够更好地吸收DHA ,这可能归因于与DHA转运相关的特定蛋白(SLC27A3、FABP3和SLC27A1等)在NK细胞中的表达水平明显高于T细胞、B细胞。
小鼠实验中,小鼠分别接受三周的常规饮食和DHA饮食喂养,之后两组均注射具有转移性的黑色素瘤细胞。结果显示,较对照组相比, DHA饮食组小鼠的肺部肿瘤结节明显较少;当耗尽NK细胞时,DHA饮食无法再减少小鼠的肿瘤负荷 。
以上结果意味着,DHA的抗肿瘤效果不仅可以通过直接作用于肿瘤细胞来发挥,还可以依赖于NK细胞的效应功能。
结合体外实验,研究团队揭示DHA调控NK细胞的机制: DHA通过增加NK细胞中蛋白质PGC-1α的水平来促进NK细胞的线粒体活性 ,使线粒体数量和膜电位增强、氧化磷酸化活动增强,从而提高其抗肿瘤效应。
DHA以浓度依赖性方式促进NK细胞产生IFN-γ,而PGC-1α抑制剂(SR-18292)可以逆转DHA引起的IFN-γ产生、线粒体活性的增加。给DHA饮食的黑色素瘤小鼠模型注射PGC-1α抑制剂时,小鼠的肺部肿瘤结节数量增加,说明PGC-1α信号的缺失会消除DHA对肿瘤定植的抑制作用。
PGC-1α抑制剂逆转DHA的抗肿瘤效果
总之 这项研究结论强调,以往的观点大多聚焦于DHA对肿瘤细胞的直接抑制作用,而忽视DHA的免疫调节作用 。研究团队发现,DHA作为一种营养补充剂,富含DHA的饮食能够特异性地提高肿瘤微环境中的NK细胞抗肿瘤活性以抑制肿瘤生长,并表明DHA优先激活NK细胞,是因为NK细胞可以更好地吸收DHA,这些为癌症预防和治疗提供了新的视角。
参考文献:
[1]https://aacrjournals.org/cancerimmunolres/article/doi/10.1158/2326-6066.CIR-23-0359/741956/The-3-polyunsaturated-fatty-acid-docosahexaenoic
本文作者丨张艾迪