掌跖脓疱病(PPP)是一种复杂的炎症性皮肤病，尚无标准化的治疗方法，传统的全身治疗方法往往效果有限，副作用严重。目前，生物制剂已在银屑病患者展现出的潜力。基于此，北京大学第三医院皮肤科团队对生物制剂在PPP治疗中的适用性展开讨论 。
该研究首次对生物制剂在PPP治疗中的有效性和潜在机制进行了全面评价。通过PubMed对白细胞介素-1（IL-1）、IL-8、IL-17、IL-12/23、IL-36和TNF-α等细胞因子检索，梳理了1992年以来关于生物制剂治疗PPP的研究。得出结论：生物制剂治疗PPP的效果劣于其治疗银屑病的效果。而与其他生物制剂相比，司库奇尤单抗（IL-17抑制剂）和 古塞奇尤单抗 （IL-23抑制剂）在试验中显示出更好的效果。而其他生物制剂的有效性仍不确定，因此需要更多的研究来找到治疗PPP的有效方法，力求为每位患者选择合适的生物制剂。
IL-1受体拮抗剂
阿那白滞素
阿那白滞素作为IL-1受体拮抗剂，可以阻断促炎细胞因子IL-1α和IL-1β的正常功能。这两种细胞因子都有促炎作用：L-1α可刺激皮肤组织中T细胞驱动的炎症，IL-1β可诱导角质形成细胞产生炎症趋化因子。研究发现，PPP病变中IL -1相关趋化因子水平升高。因此，针对IL-1的治疗策略，如阿那白滞素，可能对PPP有帮助。
既往试验证明了阿那白滞素治疗脓疱性银屑病的疗效：14名患者中有一半在治疗12周后TBSAI降低> 50%。尽管如此，随机对照试验(RCT)「APRICOT」表明，阿那白滞素对治疗PPP的疗效有限。该研究中，31例PPP患者接受阿那白滞素治疗，然而，达到PPP面积和严重程度指数(ppPASI-50/75)的应答者数量相比安慰剂组没有显著差异。此外，很少有病例报告表明阿那白滞素能有效治疗与PPP相关的疾病。因此，阿那白滞素治疗PPP的疗效有待进一步研究。
卡那单抗
卡那单抗是一种专门针对IL-1β的抑制剂。有一例病例报告，PPP患者在使用卡那单抗 联合环孢素时效果良好，但单独使用卡单抗治疗的效果并不令人满意。
IL-8受体拮抗剂
HuMab 10F8
HuMab 10F8是一种新型的完全人单克隆抗体，可有效抑制IL-8。PPP患者IL-8水平的升高提示：IL-8抑制剂成为PPP治疗的潜在选择。研究显示，使用HuMab 10F8治疗的PPP患者的脓疱数量显著减少，大多数患者的症状得到显著缓解。然而，由于有关IL-8生物制剂的研究数量有限，IL-8抑制剂在改善PPP症状方面的疗效尚未得到完全证实。
IL-17受体拮抗剂
司库奇尤单抗
人源性单克隆单抗治疗银屑病的疗效已经得到证实。IL-17A参与了角质形成细胞的异常增殖和分化，通过促进促炎细胞因子和趋化因子来放大炎症反应。而最近的研究发现，在PPP患者的病变中，IL-17A的表达显著升高。虽然联合单抗治疗银屑病的疗效已经确定，但其治疗PPP的疗效研究较少。目前，一项针对PPP患者的3b期RCT显示了司库奇尤单抗的良好结果：在第16周，接受300 mg司库奇尤单抗的患者中，52.2%获得了ppPASI-50评分，而安慰剂组为32.9%（p=0.0159）。此外，同一司库奇尤单抗组中有26.6%达到ppPASI，提示其治疗银屑病的有效性，并可能参与PPP的管理。
依奇珠单抗
依奇珠单抗是一种针对IL-17A的人源性单克隆抗体。一项纳入351例银屑病患者的3期RCT发现，每2周给药一次的联合单抗使50%的患者在第4周达到ppPASI-75，且治疗效果逐步提高，90%的患者在第12周时达到ppPASI-75。这证明了依奇珠单抗单抗治疗银屑病的显著疗效，同时提示其对类似皮肤状况的潜在用途。
布罗利尤单抗
许多RCT显示了布罗利尤单抗治疗银屑病和银屑病关节炎的显著有效性。布罗利尤单抗针对IL-17的多种亚型，包括IL-17A、IL-17A/F和IL-17F。IL-17A/F可作用于角质形成细胞，产生中性粒细胞吸引趋化因子。而PPP患者中IL-17A/C/D/F的表达水平高于正常手掌皮肤，其血清IL-17水平也会相应升高。然而，尽管理论上有一定可行性，但包含4例PPP患者的案例显示，布罗达单抗治疗后患者改善很小或没有改善。
IL-12/23受体拮抗剂
乌司奴单抗
据研究，银屑病病变中IL-12/23p40的mRNA水平超过了健康皮肤，相关的细胞因子也会因IL-12和IL-23刺激而升高。而乌司奴单抗靶向针对IL-12和IL-23共享的p40亚基，有效地减少了Tp7细胞产生的IL-17A和IL-17F。既往RCT显示，乌司奴单抗不仅可以改善银屑病患者的症状和整体生活质量，还可以改善其抑郁和焦虑的症状。然而，一项涉及13名PPP患者的RCT显示，在16周时，45 mg的乌司奴单抗比安慰剂没有显著的益处，且ppPASI-50的应答率分别为10%和20%（p=1.000）（图1）。这表明IL-17可能在PPP发病机制中比IL-12/23发挥更关键的作用。
图1：文中涉及的四组RCT
在另一项研究中，参与者接受了超过特定生物制剂的治疗12周。结果显示，乌司奴单抗组30例患者中，37.9%的患者完全清除，临床症状改善率为70%，生物制剂中不良反应率最低。这一研究结果与既往的研究结果有较大差异。此外，研究还表明，90 mg乌司奴单抗能显著减轻PPP的症状：在给予90 mg的9例患者中，67%的患者实现了病变完全清除，而11例给予45 mg的1例患者中只有9%。
古塞奇尤单抗
古塞奇尤单抗被鉴定为一种人源性IgG1λ单克隆抗体，可通过阻断IL-23与其p19亚基的结合来抑制相关细胞因子的产生。与乌司奴单抗相比，IL-23抑制剂古塞奇尤单抗在治疗PPP方面表现出更显著的治疗效果。RCT显示，使用古塞奇尤单抗治疗的PPP患者早在第2周就出现了显著改善，在第16周和第52周时出现了进一步改善（图1）。在第16周，100 mg组、200 mg组和安慰剂组的ppPASI-50应答者分别为57.4%、36.5%和34.0%；ppPASI-75应答者分别为20.4%、11.5%和3.8%。这证实了古塞奇尤单抗是PPP治疗的安全有效选择。
利生奇珠单抗
利生奇珠单抗是一种针对IL-23的p19亚基的人源性IgG1单克隆抗体。许多RCT已经证实了其对银屑病的疗效。而利生奇珠单抗在治疗掌跖银屑病方面也有显著疗效。研究表明，对于PPP患者，利生奇珠单抗可以使 ppPASI-90应答率从第4周的18.7%提高到第52周的81.2%。这些数据表明，瑞莎珠单抗可能是治疗PPP相关疾病的一种选择。然而，目前仍然缺乏高质量的证据来证实其确切疗效。
替瑞奇珠单抗
替瑞奇珠单抗也是一种针对IL-23p19亚基的抗体。目前只有1例关于替曲吉珠单抗疗PPP的病例报告。RCT显示，替瑞奇珠单抗治疗银屑病的效果更好。
TNF-α抑制剂
英夫利西单抗
TNF-α抑制剂通过调节IL-23/Th-17通路发挥作用，降低IL-23浓度，降低Tp7效应分子如IL-17和IL-22的水平，从而发挥其治疗作用。英夫利西单抗是一种嵌合单克隆抗体，对TNF-α表现出特异性的结合亲和力。大量RCT的证明了英夫利西单抗在治疗银屑病和银屑病关节炎方面的有效性，而近来的RCT也证实了其在治疗PPP方面的成功。一项包括347例PPP患者的多中心回顾性研究显示，相较于21个月时的乌司奴单抗、18个月时的阿达木单抗和8个月时的依那西普，英夫利西单抗的疗效维持时间最长，平均为26个月。此外，英夫利西单抗获得了最高的治疗成功率，40.6%的患者的症状改善率超过75%，明显优于乌司奴单抗（31%）、阿达木单抗（33.3%）和依那西普（19.4%）。
同时，德国一项涉及92名患者的研究将英夫利西单抗与乌替利单抗、阿达木单抗和依那西普进行了比较，发现高达77.3%的PPP患者获得了症状改善，超过了其他生物制剂的改善率。但英夫利西单抗在完全清除率方面没有优势。这些结果表明，英夫利西单抗可能是PPP治疗的一种可行的选择。然而，许多研究也提示临床医师应注意英夫利西单抗相关的不良反应。
阿达木单抗
阿达木单抗是一种完全的人源性单克隆抗体，可以阻断TNF-α与其受体p55和p75亚基之间的相互作用。大量RCT已经证实了阿达木单抗在治疗银屑病上的显著疗效。一项多中心回顾性研究显示，在50例接受阿达木单抗治疗的PPP患者中，50%的患者的疾病严重程度得到改善，17.6%的患者实现了病变完全清除。种种研究证明了阿达木单抗在治疗PPP方面的有效性，但应注意它也有诱发PPP的可能。
依那西普
依那西普是一种重组人TNF受体p75 Fc融合蛋白，既往研究表明依那西普治疗斑块型银屑病有显著疗效。在PPP患者中，一些病例报告记录了患者使用依那西普的后症状得到迅速改善。然而，在既往RCT中，15例接受依那西普治疗12周的患者没有表现出优于其他对照组的结果。鉴于关于依那西普治疗PPP的疗效的研究结果相互矛盾，需要进一步高水平的临床证据来证实其有效性。值得注意的是，TNF-α抑制剂并不能治疗所有形式的脓疱性银屑病，并且在某些情况下可能加重。这种矛盾性恶化的潜在机制仍不完全清楚。
IL-36受体拮抗剂
佩索利单抗
佩索利单抗是一种人源性单克隆IgG1抗体，已被证明能有效阻断IL-36R信号传导。与正常水平相比，PPP患者的病变中IL-36水平升高。RCT表明，佩索利单抗可显著改善全身性脓疱性银屑病（GPP）患者的症状。由于GPP和PPP之间的相似性，佩索利单抗被认为是PPP的一种潜在治疗方法。然而，在一项2a期的多中心双盲随机试验中，900 mg和300 mg剂量的佩索利单抗在治疗PPP方面均无显著疗效。在16周时，900 mg和300 mg佩索利单抗组中31.6%的参与者和安慰剂组中23.8%的患者达到了ppPASI-50；ppPASI-75的相应数据分别为21.1%、0%和9.5%。另一项2b期RCT也未能达到疗效终点亦证实了这些发现。在16周时，佩索利单抗和安慰剂组之间的ppPASI评分没有显著差异。综上，佩索利单抗可能不是PPP的有效治疗选择。
相关文献：
1.Leong HF.Postepy Dermatol Alergol. 2024 Jun;41(3):262-269.
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