致敬Joan Steitz：RNA和女性科学的捍卫者

2024-04-28科学

导读

科学家Joan Steitz不仅是诺奖得主Thomas Steitz的妻子，更是RNA领域的大咖学者。她的科研之旅充满了坚韧与挑战，不断突破边界，从洞察RNA的奥秘到深入研究snRNPs等RNA类型，都体现了她非凡的洞察力和坚定的毅力。她的贡献不仅深化了我们对细胞内部机制的理解，更展现了科学想象力的无穷力量。

Joan Steitz的研究成就，为无数女性科学家树立了榜样，点燃了她们追求科学梦想的希望之光。

如今，已步入83岁高龄的她，依然保持着对科学的热爱与探索精神，这份执着与热情令人敬佩。

Mitchell Leslie | 撰文

林岩 | 翻译

1967年11月，26岁的Joan Steitz走进英国剑桥的分子生物学研究所（LMB）。此时，她刚刚从哈佛大学完成分子生物学的博士学位，热切地期待着在LMB担任博士后研究员。然而，研究所的所长却让她失望了。

LMB是世界上顶尖的分子生物学研究所之一，但对她来说，这里既没有实验室空间，也没有合适的项目。所长建议她试试图书馆项目，但她并不想在接下来的三年里困在书海里。

「我知道我的长处在于实验工作，而不是理论工作。」她在2022年的一次采访中回忆道。

1982年Steitz在冷泉港定量生物学DNA结构研讨会上发表演讲，图片来自：冷泉港实验室档案

尽管受到挫折，但Steitz并不气馁，反倒是展示了她特别顽强的一面，这一品质也使得她最终能成为该领域最成功、最受尊敬的科学家之一。

耶鲁大学生物化学家Susan Baserga于20世纪80年代末和90年代初在Steitz的实验室担任博士后研究员，她表示，「她很执着」。

为了寻找自己的项目，Steitz在LMB的实验室之间游走，向其他研究人员和博士后寻求最佳想法。她还说服了LMB的工作人员Mark Bretscher给她一些工作空间，那是一张仅够进行实验的三英尺长的实验台。

耶鲁大学的毕业生、美国国家癌症研究所的RNA生物学家Sandra Wolin说：「她的另一个特点是无所畏惧。」这一特质在Steitz选择的项目中得到了体现，其他所有男性博士后都避开了这个项目，因为它似乎太难了。

Steitz所选择的这个项目涉及研究信使RNA（mRNA）和核糖体之间的相互作用，mRNA携带制造特定蛋白质的指令，而核糖体是含有RNA的细胞器，它们读取这些指令并构建蛋白质。最终，Steitz确定了核糖体如何识别mRNA，并于1969年在【Nature】杂志上发表了她的发现。

肝细胞中的细胞器——线粒体（淡紫色）；内质网（绿色）；核糖体（蓝色）；糖原颗粒（深紫色）；过氧化物酶体（黄色）；脂质体（白色），彩色透射电子显微照片。当最短轴打印为25毫米时，放大倍数为11440倍。图片来自：Dennis Kunkel Microscopy / Science Source

这一发现为Steitz的职业生涯奠定了基础，并有助于改变研究人员对RNA的看法。

当Steitz开始从事科学研究时，大多数研究人员认为RNA只是DNA的不大有趣的「表亲」，没有那么大的研究价值，仅仅只负责生产蛋白质所需的琐碎工作

而多亏了Steitz以及其他研究RNA科学家的发现，研究员们现在知道RNA是多功能的，并执行一系列重要的任务：管理细胞的蛋白质库、作为酶、对抗病毒，甚至编辑自身。「我会将她列为RNA研究中最具影响力的四位科学家之一。」哈佛大学分子生物学家Frank Slack表示。

2018年拉斯克奖颁奖典礼上，全场起立，为Steitz鼓掌

2018年，因其发现并扩展了RNA的研究领域，培育了下一代科学家的职业生涯，Steitz荣获了具有诺奖风向标之称的Lasker~Koshland医学科学特别成就奖。

「她的影响是巨大的，」美国德克萨斯大学安德森癌症中心的RNA研究员George Calin说道，「她有决心去发展一个最初看似并不重要的领域。」

「对于女性来说，她的影响尤为重要，因为当Steitz进入该领域时，女性在分子生物学中几乎不为人知。是Steitz对我的信任让我有了前进的信心。」 Baserga说道。

Steitz于1941年出生在美国明尼苏达州的明尼阿波利斯市，她对科学的兴趣始于儿时喜爱收集岩石和蝴蝶。她就读的女子高中只提供三门科学选修课程，Steitz将这几门课程全部选修了。她的母亲是一名言语治疗师，父亲是一名高中指导顾问，他们鼓励她追求科学事业，并敦促她致力于职业生涯，而「不仅仅是成为孩子的‘孵化器’」。

在俄亥俄州的安提俄克学院（Antioch College）攻读本科期间，Steitz主修化学。然而，该校的工作计划对她的人生产生了比课程本身更大的影响。在这个计划中，学生们会到全国各地甚至海外体验各种工作。「他们一个季度一个季度地把你派到世界各地去。」斯泰茨说道。有一次，她曾在麻省理工学院（MIT）的实验室担任技术员，那里的实验室由分子生物学先驱Alexander Rich负责。她研究了加热后的核糖体在冷却后是否能恢复其原始结构。这份工作很平常。她花了三个月的时间加热和冷却核糖体溶液，并测量它们吸收了多少光。虽然实验「最终彻底失败了」，但她表示，这次经历激发了她对RNA的终身热爱，「我对RNA上了瘾，从那以后我所做的一切都与RNA有关。」

然而，当时几乎没有女性管理实验室，她无法想象自己能成为一名独立科学家。少数获得博士学位的女性通常会在男性主导的实验室里担任研究助理或初级研究员。对于女性来说，成为医生是一个更有可能但仍与科学相关的选择，因此她申请了哈佛医学院，并被录取了。

但Steitz最终却并没有顺利进入哈佛医学院，因为这之前，她遭遇了中一件她形容为塑造了自己人生的「机缘巧合」。当时她已经有四年没有见到父母了，她决定入读哈佛医学院之前，在明尼阿波利斯的老家度过那个夏天。为了积累更多的科学经验，她申请了明尼苏达大学几个实验室的临时工作。当时只有后来荣获2006年阿尔伯特·拉斯克医学科学特殊成就奖的细胞生物学家Joseph Gall同意录用她。与在麻省理工学院（MIT）的临时工作不同，在MIT时她只能按照其他研究人员的指示行事，而在Gall的实验室里，Steitz可以追求自己的项目，这激发了她改变计划的决心。「到8月1日，我已经决定我想在科学领域有所发现。」斯泰茨说道。

1965年James Watson和Walter Gilbert的学生和博士后人员在哈佛大学生物系的犀牛上合影，图片自：冷泉港实验室

这个决定意味着她要转到哈佛大学的生物化学和分子生物学项目，并要打破一些根深蒂固的刻板印象。但是当她向一位知名教授咨询研究生机会时，对方却轻蔑地回应道：「你是女性。你结婚生子后打算怎么办？」

所幸她在Watson那里得到了更好的待遇。Watson因发现DNA结构获得了1960年的阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖和1962年的诺贝尔生理学或医学奖。他同意接纳Steitz作为研究生。她是实验室里第一名女性研究生，也是她所在班级10名学生中唯一的女性。

当时，DNA和蛋白质仍主导着分子生物学的研究，但科学家们开始更加关注RNA。在Steitz的博士项目中，她研究了一种攻击细菌的病毒，其基因组由RNA而非DNA构成。她的工作涉及理解病毒如何从其分子构建块中形成。

1967年，Steitz与其丈夫Thomas Steitz在哈佛大学图片来自：Steitz

这位性别歧视的教授在拒绝她的申请时，确实说对了一件事——她在哈佛大学期间结婚了。她的丈夫Thomas Steitz是一名研究蛋白质结晶学的博士生。两人推迟了十多年才组建家庭，以便他们能够专注于自己的事业。1967年，当他们完成博士学位时，他们面临着一个棘手的选择——去哪里进行博士后研究。

在她丈夫的领域里，英国剑桥的分子生物学研究所（LMB）是最顶尖的选择，于是他们决定去LMB继续博士后。Steitz回忆说，Watson给LMB实验室的主任写了一封信，推荐了她，因为「她聪明，待在身边也令人愉快」。然而，即使在那个阶段，Steitz也没有期望最终要去找一份教职。这种态度让她能有勇气自由选择一个可能无法成功的艰难项目。相比之下，其他男性科研人员则更专注于在申请大学职位之前丰富自己的简历，因此他们必须选择更可能成功的项目。

「我们在LMB建立了终身的友谊。」Steitz说道。当时，她正站在瑞士阿尔卑斯山脉，手持一张地图，她的丈夫站立着，Jerry Adams和Suzanne Cory坐着。这两位科学家现在都在澳大利亚的沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所工作。图片来自：Mark Bretscher

Steitz研究的问题是核糖体如何「选择」附着在mRNA分子的位置上。在她那三英尺长的实验台空间内，Steitz设计了一个程序，该程序涉及将核糖体与她在哈佛大学研究过的相同病毒的mRNA混合。当核糖体附着到RNA分子上时，她加入了一种酶，该酶可以切割任何暴露的RNA链。由于核糖体被包裹在细胞器内部，因此被核糖体捕获的mRNA片段避免了受到破坏。通过分离那些受保护的片段，然后使用另一位LMB研究人员开发的技术对它们进行测序，她发现核糖体集中在mRNA分子中的特定核苷酸碱基序列上。

Steitz的研究结果引起了分子生物学家的关注，因为她是第一个精确定位那些核糖体吸引序列的人。尽管取得了这一成就，但Steitz不确定自己能否找到一份管理自己实验室的工作。虽然女性的学术机会正在逐步开放，但一些大学仍然持有偏见。比如，当她的丈夫在加州大学伯克利分校面试时，他询问学校是否能为她提供一份工作，那边的系主任回答说：「我们的妻子是实验室的研究助理，她们对此感到非常高兴。」于是，她和她的丈夫最终选择了耶鲁大学，那里为他们俩都提供了教职。

1978年，Steitz与其丈夫Thomas Steitz出席了冷泉港定量生物学DNA复制与重组研讨会图片来自：冷泉港实验室档案

他们在耶鲁大学取得了巨大的成功，并在整个学术生涯中一直留在那里。丈夫Thomas的研究获得了2009年诺贝尔化学奖。Steitz则创办了一个实验室，培养了许多顶尖的RNA研究人员。在那里学习的科学家们称赞她的科学敏锐性、指导风格以及对学生和博士后研究人员的关心。

加州大学圣克鲁斯分校的分子生物学家Manny Ares表示，「Steitz将研究的严谨性与人性相结合。」虽然Ares是在另一个实验室做博士后研究，但他经常寻求Steitz的建议。「Steitz在科学思想上很坚定，但在处理科学中的人性方面很温暖。」他补充道。

马里兰大学帕克分校的分子生物学家Stephen Mount是Steitz的研究生，他也表示道，「Steitz是我成为今天这样的科学家的原因。她为研究生和博士后研究人员设定了明确的期望，但允许他们制定自己的解决方案，帮助他们成长为科学家。实验室里的人们总是能从她的表情中知道他们表现得如何。她有着灿烂的笑容，也有着令人不安的怒容。」

1982年，Richard Axel、Steitz和Lee Hood出席冷泉港定量生物学DNA结构研讨会图片来自：冷泉港实验室档案

Steitz因其成功指导女性研究人员和作为女性榜样而备受赞誉，但她并没有刻意决定为科学界的女性挺身而出。在2018年接受采访时她表示，「我认为，如果你是女性科学家，你就无法不为科学界的女性发声。」

Wolin表示，Steitz的指导方法之所以行之有效，是因为「她不需要做任何非凡的事情，她只是像对待男性一样，给予女性科学家同样的支持和鼓励。」

2017年，Phillip Sharp和Steitz齐聚冷泉港实验室的科学历史会议，共同探讨mRNA剪接的研究进展图片来自：冷泉港实验室档案

Calin表示：「有些科学家靠一项发现就能功成名就，但Steitz却以‘近乎规律性’的频率不断推出了新的研究成果。她最重大的发现为RNA的惊人作用揭开了神秘面纱。」

20世纪70年代末，包括麻省理工学院Phillip Sharp在内的研究团队发现，真核生物（其细胞含有细胞核的生物）在蛋白质合成方面有着独特的机制。真核细胞会产生包含非编码蛋白质的额外部分的mRNA粗糙草稿，这些部分被称为内含子。在利用这些RNA指导蛋白质合成之前，细胞会通过一个称为RNA剪接的过程来去除内含子并重新连接剩余的片段。Sharp因这一开创性的研究获得了1988年阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖。

真核细胞中的剪接机制示意图。待移除的RNA片段，即内含子，以红色显示。一种称为剪接体的酶复合物负责切除内含子，并将两个外显子片段合并，形成成熟的信使RNA（mRNA）。剪接体由小核核糖核蛋白颗粒（snRNP）亚基（蓝色和紫色）组成。图片来自：SPL/科学资源

细胞如何去除内含子一直是个谜。Steitz和她的团队怀疑，一种名为小核核糖核蛋白（snRNPs，发音为「snurps」）的神秘蛋白质发挥了这个作用。然而，研究人员一直难以分离出这些粒子，直到他们获得了另一个幸运的突破，Steitz说这对她的职业生涯至关重要。患有某些自身免疫性疾病（如狼疮）的患者会产生攻击细胞核的抗体，科学家认为，如果他们能够获得这些蛋白质的话，他们可以利用这些抗体来捕获snRNPs。

后来有一天，实验室里新来的一位医学博士Michael Lerner表示，他知道医学院里有一位医生可能有狼疮患者的剩余血液样本。当天晚些时候，Lerner带着一些样本回到了实验室。1979年，研究人员展示了他们可以使用抗体来分离snRNPs，这是理解这些粒子功能的关键步骤。在接下来的几年里，Steitz和她的实验室成员，包括Wolin和Mount，以及其他机构的科学家，证实了snRNPs对于RNA剪接至关重要。