一直以来，科学家们都认为α-突触核蛋白（α-Syn）是帕金森病（PD）的核心病理蛋白，黑质多巴胺能神经变性以及路易体和路易神经突中α-Syn的积累是PD的标准病理学表现，后两者共同组成的路易病理是尸检时确定PD诊断所必需的，并且被认为是神经变性的先兆。
然而，根据PD的Braak分期，第1期和第2期发生在黑质路易病理之前，并且在这些阶段中， 酪氨酸羟化酶（TH，调控多巴胺合成的重要限速酶） 阳性神经元的密度已经降低了，这表明，神经退行性病变和神经元功能障碍先于黑质中的α-Syn阳性路易病理。这些发现挑战了α-Syn的核心病理蛋白「地位」。
最近，美国亚利桑那州立大学的研究团队在 Brain 杂志上发表了最新研究结果[1]，他们发现， 黑质纹状体多巴胺能神经变性的发生独立于α-Syn积聚，并且是由tau蛋白介导的！
Tau蛋白大家都很熟悉，是阿尔茨海默病的关键病理蛋白，此前的一些研究发现，50%的PD脑组织中有tau包涵体，此外，老年人的步态障碍也与黑质中的tau积聚有关，但PD并不被认为是一种典型的tau蛋白病。
这一次的研究中，研究人员对一组有轻度运动障碍但临床表现不足以被诊断为PD的老年人（28人），以及无运动障碍（NMD，9人）和患散发性PD（24人）的老年人死亡后的脑组织进行了分析。研究人员进一步将轻度运动障碍参与者分为黑质存在路易病理（MMD-LB，17人）和不存在（MMD，11人）两组。
MMD、MMD-LB和PD参与者不存在非典型PD的症状和其他tau蛋白病。在NMD和MMD的黑质中没有检测到磷酸化α-Syn聚集体，壳核中没有检测到磷酸化α-Syn神经突。 与NMD组相比，MMD组、MMD-LB组和PD组的TH阳性神经元均显著减少，但MMD组和MMD-LB组之间没有显著差异 ，这意味着 路易病理确实没有显著影响TH阳性神经元的损失 ，可能存在路易病理学之外的因素。
4组参与者的α-Syn病理对比
既然证实了这一点，研究人员就把目光放到了tau蛋白上，他们检查了所有参与者的tau病理，发现 MMD组、MMD-LB组和绝大部分（22/24）PD组参与者的黑质纹状体中均存在磷酸化tau蛋白聚集体。 在某些情况下，磷酸化tau蛋白会充满整个神经元，导致几乎观察不到原本存在于黑质中的神经黑色素。
成人大脑中的tau蛋白可以根据羧基末端重复结构域的数量分为3R和4R tau，3R和4R tau在阿尔茨海默病中更常见，单独的4R tau则常见于进行性核上性麻痹等疾病。本研究中的PD组参与者大脑组织中，3R tau较少，4R tau较多。
定量分析显示，MMD组黑质中tau聚集体的密度最高（239891.2±223426.5/mm³）、MMD-LB组也较高（127876.3±174805.8/mm³），PD组中等（78948.9±99519.2/mm³），NMD组最低（40.37±114.19mm³）。他们还使用了两种常用的磷酸化tau抗体，发现这些抗体标记的磷酸化tau在MMD、MMD-LB和PD组参与者中均广泛分布。
4组参与者黑质中存在tau聚集体的神经元的对比
这表明， tau病理存在于黑质纹状体变性的发展过程中，尤其是早期阶段和不存在路易病理的情况下。
接下来，研究人员想要证明，tau病理并不是随便出现的，它可能介导了PD相关黑质纹状体中多巴胺能神经元的丢失。他们发现，NMD、MMD、MMD-LB和PD组没有tau聚集体的TH阳性黑质神经元没有显著差异，而 具有tau聚集体的MMD、MMD-LB和PD组的TH阳性黑质神经元明显减少，相比NMD组分别减少了70.83%、69.61%和70.88%。
这些数据说明，除了α-Syn外， tau也驱动了黑质神经元中TH的减少。
综上所述，研究人员认为，tau病理积极参与了PD相关大脑黑质多巴胺能神经元退行性病变，独立于α-Syn，甚至可以说，错误折叠的tau可能才是导致PD相关主要运动症状的「第一推手」，这一发现可能会改变PD研究、诊断和治疗的重点。
参考文献：
[1] Chu Y, Hirst W D, Federoff H J, et al. Nigrostriatal tau pathology in parkinsonism and Parkinson’s disease[J]. Brain, 2024, 147(2): 444-457.
