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2024年08月22日 14:30 四川
肥胖是常见的具有代际和跨代传递倾向的代谢性疾病。我们团队前期研究发现，肥胖小鼠卵母细胞中编码瘦素的基因和 Pparɑ 基因启动子区甲基化异常 （Ge ZJ et al, Environ Health Perspect，2014） 。王强教授团队发现肥胖小鼠卵母细胞中 Stella 基因表达降低，造成受精卵中雌原核快速去甲基化和胚胎发育异常 （Han L et al, Nat Genet, 2018） 。卵母细胞DNA甲基化模式是在卵子生长发育过程中逐渐建立的，这一过程易受母体内外环境的影响。肥胖对卵母细胞基因组甲基化重建的影响及分子机制仍不清楚。
近日，青岛农业大学 葛照嘉 团队和广东省第二人民医院 孙青原 团队合作，在 eLife 杂志发表题为 Maternal obesity may disrupt offspring metabolism by inducing oocyte genome hyper-methylation via increased DNMTs 的研究论文， 揭示了肥胖导致小鼠褪黑素分泌不足，通过影响DNMTs表达介导卵母细胞高甲基化，从而造成后代代谢异常的跨代效应。
为了阐明肥胖对卵母细胞基因组甲基化重建的影响，该研究构建了高脂饲料诱导的肥胖小鼠模型，利用免疫荧光技术和少量细胞基因组甲基化测序技术对卵母细胞基因组甲基化进行了全面解析。研究发现，肥胖导致卵母细胞基因组甲基化水平升高，高甲基化主要分布在启动子区和外显子区；启动子区拥有差异甲基化区域 （DMRs） 的基因主要富集在代谢通路中。为揭示差异甲基化的跨代遗传及与代谢紊乱的关系，该研究利用亚硫酸盐测序技术分析了 Mgat1 、 Tkt 等与糖脂代谢相关基因的DMRs在F1和F2代小鼠肝脏和卵母细胞中的甲基化水平，结果表明肥胖导致的甲基化异常至少能够部分遗传到F2卵母细胞。
为了探索肥胖导致的代谢异常调控卵母细胞甲基化改变的机理，该研究利用非靶向代谢组测序技术分析了肥胖对血清代谢组的影响，结果显示肥胖小鼠血清代谢组发生明显改变，尤其重要的是，研究揭示肥胖引起的褪黑素水平降低可能是导致卵母细胞基因组高甲基化的重要原因；该研究还进一步探讨了褪黑素调节卵母细胞基因组甲基化的分子通路，发现褪黑素水平降低可能通过cAMP/PKA/CREB通路造成DNMTs高表达，引起肥胖小鼠卵母细胞基因组甲基化升高。
综上所述，肥胖引起褪黑素水平下降，通过cAMP/PKA/CREB通路增加卵母细胞DNMTs表达，造成卵母细胞甲基化水平升高，从而造成后代的代谢异常跨代传递效应。
青岛农业大学生命科学学院硕士研究生晁硕和卢俊为该论文共同第一作者；青岛农业大学生命科学学院葛照嘉教授和广东省第二人民医院生殖中心孙青原教授为该论文共同通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.7554/eLife.97507.1
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