炔烃是有机化学中的基本官能团，其独特之处在于它兼具高势能（热力学不稳定性）和参与化学转化相对较慢（动力学稳定性）的基本性质，因此它位于势能面上能量高但很深的阱底（图1a）。相比之下，尽管有机化学中的活性中间体（例如：大多数卡宾、自由基、氮宾和芳炔）也具有高势能，但与炔烃相比，活性中间体固有的低活化能使其能快速发生化学转化。事实上，炔烃的势能一旦从其动力学「牢笼」中被释放出来，便可在热力学上驱动多种反应，包括：多种过渡金属催化的环化反应以及热环异构化反应以生成应变活性中间体（如：芳炔、环状联烯和α,3-脱氢甲苯）。另一方面，卡宾是一类中性的二价缺电子物种，其碳原子含有两个未成键电子且只有六个价电子，因此它们通常是反应性很强的中间体，其易与π键加成并形成张力环丙烷或环丙烯（ 10 → 11 ）；也可以插入（强）σ键（ 19 → 17 ）。通常情况下，游离卡宾（ 3 ）由重氮化物（ 1 ）或二嗪类（ 2 ）的热活化或光活化产生（图1b），其中伴随释放的高度稳定N2充当热力学驱动力；而在过渡金属配合物的存在下可从相同的前体生成金属卡宾（即carbenoids， 4 ）。或者，通过碱促进卤代物（ 5 ）的α-消除以及脒鎓离子 7 的去质子化也可以生成游离卡宾，即二卤卡宾（ 6 ）和N-杂环卡宾（NHC， 8 ）。原则上，具有高势能的炔烃可用于生成高能、反应性卡宾中间体，例如：在乙炔二羧酸二甲酯（DMAD， 9 ）的四聚化反应生成含环丙烯加合物 11 的过程中涉及卡宾 10 中间体（图1c）。
近日，美国 明尼苏达大学 化学系的 Thomas R. Hoye 教授（点击查看介绍）课题组在 Nature Chemistry 上发表文章， 只需加热2-炔基亚氨基杂环和亲电炔烃的混合物即可直接从炔烃轻松生成不含金属的卡宾。 许多室温稳定的炔烃亲电试剂与多种(2-炔基)杂环亲核试剂相互作用都可生成卡宾中间体，它们会立即经历多种类型的转化，从而简单、高效地获得各种杂环产物。
图1. 炔烃的高势能可以驱动活性中间体的形成。图片来源： Nat. Chem.
如图2a所示，当六脱氢Diels-Alder（HDDA）反应衍生的苯炔（ 16 ）与共轭烯炔（即2-(1-炔基)吡啶 15 ）进行反应时，能以82%的分离产率获得氧杂硅环 17 ，这可能是由于吡啶 15 的氮原子亲核进攻亲电苯炔 16 并得到两性离子中间体 18 ，经5-exo-dig环化转化为卡宾物种 19 ，其通过分子内1,5-C-H键插入得到产物 17 。若其它室温稳定的亲电炔烃也能参与类似的过程，那么将大大扩展从炔烃获取游离卡宾中间体的途径并可能获得结构多样化的含氮杂环。事实上，当在110℃的1,2-二氯乙烷中加热DMAD（ 9 ）和2-(2-异丙基乙炔基)吡啶（ 20 ）时很快就产生了吲嗪 22 （产率：61%，图2b）；若在室温下进行也可以观察到这一转化，尽管速率较慢。为了更深入了解反应途径，作者通过密度泛函理论（DFT）计算来构建势能面（图2c）。首先，吡啶 23 和炔二酮衍生物 24 经过渡态 TS-1 形成两性离子加合物 25 ，经过渡态 TS-2 进行5-exo-dig环化反应并产生共振结构 26 ±和 26 :的混合物，接着 26 通过1,2-C-H键插入过程便可得到吲嗪产物 27 。此外，自然键轨道分析显示 26 中红色和绿色碳原子之间的Wiberg键级为1.43，这与极端情况下的严格两性离子特征（键级基本上为2）和局部卡宾特征（键级基本上为1）的混合相一致。
图2. 在生成含吲嗪的过程中会形成卡宾中间体。图片来源： Nat. Chem.
随后，作者发展了五种插入反应（图3a-d）和四种通过卡宾衍生的1,3-偶极环加成反应（图3e-g），具体而言：1）带有TIPS醚的叔醇底物 28 能够有效地插入异丙基次甲基C-H键并获得产物 29 （图3a）；2）2-乙炔基吡啶衍生物 30-O 或 30-S 与DMAD反应时，通过将卡宾1,5-插入甲基C-H键并生成二氢苯并呋喃 31-O 或二氢苯并噻吩 31-S （图3b）；3）没有远程取代基的2-乙炔基吡啶衍生物 32 也可以生成卡宾中间体（图3c），插入到甲醇的O-H键并生成产物 33 ；4）底物 34 中的三甲基硅基不会妨碍卡宾的生成（图3d），当DMAD过量（8 equiv）时获得了应变5,5,6-三环杂环 35 （经1,5-C-H键插入）及其MeOH消除产物 36 的混合物（两者比为3:1），而吡啶底物 34 过量（2.5 equiv）时则形成唯一的烯醇醚产物 36 ，这表明 36 是由 35 经碱促进MeOH消除而成；5）DMAD与吡啶衍生物 37 或 38 进行反应时仅形成了三环酮 39 （产率：74%）或 40 （产率：73%，图3e），在此过程中DMAD加成了两次；6）DMAD与炔烃末端含有TMS的吡啶衍生物 45 进行反应时获得了可分离的多环桥连醚 46 （图3f）， 46 在较高温度下会重排为酮 47 （ 39 的直接类似物），这些结果强有力地支持了涉及1,3-偶极环加成的机理；7）二炔 48 与DMAD发生反应时获得了四环酮 50 （图3g），其通过中间体 49 的分子内环加成产生。
图3. 卡宾中间体的插入反应和1,3-偶极环加成反应。图片来源： Nat. Chem.
如图4a所示，作者发现含有乙酸叔酯的吡啶 51a 和DMAD进行反应时有效地生成了烯醇乙酸酯 54a （图4a），很显然OAc基团发生了1,2-迁移。值得一提的是，单取代吡啶 51b 与稍过量DMAD（1.5 equiv）还能进行1 g级规模反应，并以82%的分离产率获得吲嗪产物 54b 。在此基础上，作者考察了缺电子炔烃的底物范围（图4b），结果显示酯基（ 56a- 56d、56i、56k ）、酮羰基（ 56e、56f、56j ）和醛基（ 56g ）取代的炔烃均能兼容该反应，以中等至较好的产率获得相应产物，并且亲电炔烃的β-碳可以耐受氢原子、溴原子、磺酰胺、炔基、三氟甲基、芳基或杂芳基。然而，还有几种缺电子炔烃（ 57a-57f ）即使加热至相当高的温度也无法进行反应（图4c），NMR和薄层色谱（TLC）分析表明发生了多次分解。其次，作者探索了多种含有亚氨基杂环类似物的底物适用性（图5），结果显示喹啉（ 59a ）、异喹啉（ 59b ）、哒嗪（ 59c 和 59c′ ）、嘧啶（ 59d ）、吡嗪（ 59e ）、苯并咪唑（ 59f ）、苯并恶唑（ 59g ）、苯并噻唑（ 59h ）、1-吡咯啉（ 59i ）、2-恶唑啉（ 59j ）、噻二唑（ 59k ）和嘌呤核苷（ 59l ）均能有效地与DMAD进行[3+2]环加成反应，并以良好至优异的产率形成结构多样化的杂环骨架。
图4. 亲电炔烃的底物范围。图片来源： Nat. Chem.
图5. 12 种不同类型的2-炔基亚氨基杂环化合物与DMAD反应。图片来源： Nat. Chem.
为了展示该过程的实用性，作者进行了一系列合成应用，具体而言：1）多种伯醇（ 60a-60d ）与炔酮 61 进行反应时（图6a），以中等至良好的产率和完全的区域选择性获得一系列吲嗪产物 62a-62d ；2）当异喹啉 63 和噻唑 65 分别与DMAD进行反应时获得物种 64 和 66 ，这进一步说明第二分子DMAD捕获中间体羰基叶立德并形成2:1加合物，因此除吡啶之外的亚氨基杂环参与了1,3-偶极形成和环加成；3）不同亚氨基杂环（吡啶除外）和不同缺电子炔烃（DMAD除外）进行反应时则是发生了两种不同类型的C-H键插入过程（图6c），其中非芳香族五元1-吡咯啉衍生物 58i 与己二炔酸酯 56d 进行1,2-C-H键插入后生成双环吡咯衍生物 67 ，而芳香族六元嘧啶 68 与不对称炔酸酯 69 则是通过1,5-C-H键插入OMe基团后生成多环产物 70 。
图6. 缺电子炔烃和炔基亚氨基杂环的各种卡宾捕获过程。图片来源： Nat. Chem.
最后，作者还进行了一系列实验，结果表明这些N-杂环衍生的游离卡宾具有不寻常的反应性。具体来说：1）当使用对称二炔 71 与DMAD进行反应时形成了1:3加合物，从而仅产生呋喃衍生物 74 （图7a），该反应可能始于通过第一个卡宾形成酮中间体 72 。随后， 73 中的烯丙基卡宾被近端的酯羰基捕获并得到呋喃产物 74 ；2）当设计的乙炔基类似物 75 与DMAD反应时（图7b），中间体 76a 的卡宾被近端的酯羰基捕获并转化为酮 77 （主要产物），而另一种卡宾共振中间体 76b 的卡宾则被插入到远程TIPS醚的异丙基C-H键中，从而得到氧杂硅氧烷 78 （次要产物）；3）当二炔 75 与三炔衍生的苯炔 14 进行反应时得到了唯一产物——氧杂硅氧烷 80 （图7c），这些结果证实了propynylidene衍生物 79 中卡宾的离域性质，同时模型DFT计算进一步支持了这一结果；4）2-乙炔基吡啶衍生物 81 、DMAD和原甲酸三甲酯（溶剂）之间发生了非常有效的三组分反应并生成净MeO-H键插入产物 84 （图7d），该反应可能通过卡宾复分解途径进行的；5） 85 、DMAD和偏二氯乙烯（ 86 ）之间的三组分反应形成了环丙烷化产物 87 （图7e）。
图7. 一系列不同寻常的转化。图片来源： Nat. Chem.
总结
Thomas R. Hoye教授课题组偶然观察到瞬态苯炔和2-乙炔基吡啶衍生物之间的净[3+2]环加成反应，并推测关键中间体是两性离子和游离卡宾，同时DFT计算为这种机理解释提供了支持。此外，关键中间体的卡宾特性通过各种插入、环加成和重排过程得到证实，并且研究表明大量2-炔基亚氨基杂环都能有效参与反应。值得注意的是，作者不仅证明了无金属propynylidene中间体的「卡宾接力」反应性，还发现了无金属卡宾复分解反应，双分子环丙烷化反应也值得进一步研究。这种在热、无添加剂条件下轻松获得卡宾的方法为进一步探索无金属卡宾的新反应性提供了平台。
Free carbenes from complementarily paired alkynes
Qian Xu, Thomas R. Hoye
Nat. Chem ., 2024 , 16 , 1083-1092, DOI: 10.1038/s41557-024-01550-9
导师介绍
Thomas R. Hoye
https://www.x-mol.com/university/faculty/279
