引言
已有研究表明，母乳喂养与微生物组的组成和呼吸道健康有关 【1-3】 。然而，此前的研究往往只聚焦于其中一个方面，并未同时研究母乳喂养与两者的联系。此外，大多研究只关注肠道微生物组，忽视了其他部位的微生物组。那么，母乳喂养、微生物组和呼吸道健康三者之间究竟有什么关系？在生命早期，母乳喂养是否是通过调节微生物组来影响呼吸道健康的呢？
近日，加拿大曼尼托巴大学 Meghan B. Azad 、麦克马斯特大学 Michael G. Surette 、多伦多大学 Padmaja Subbarao 和纽约大学 Liat Shenhav 团队共同在 Cell 杂志上发表了题为 Microbial colonization programs are structured by breastfeeding and guide healthy respiratory development 的文章。该研究 通过一个纳入超过2000名的加拿大儿童队列 （CHILD Cohort Study） ， 探究了母乳喂养、微生物组和呼吸道健康之间的关系，发现在出生后第一年进行纯母乳喂养能够支持微生物组有序成熟，从而降低哮喘的发生风险，保持宝宝呼吸道健康。
作者采集了2227名婴儿3个月时和1岁时的鼻部微生物组样本，并从中选取1306名婴儿采集了其3个月时和1岁时的肠道微生物组样本。同时，作者还收集了婴儿母乳喂养情况、母乳成分、环境暴露、病毒感染、临床病症等信息，并在3岁和5岁时对上述参与者进行了回访，确认其呼吸道健康状况 （是否患有哮喘） 。
首先，作者根据出生第一年的母乳喂养情况，将婴儿分成了3组：出生后第一年坚持纯母乳喂养（N=794）、部分母乳喂养（N=517）和3个月起停止母乳喂养（N=234）。
接着，作者分析了生命早期鼻部和肠道微生物组与暴露因素之间的关系。结果表明， 母乳喂养是与微生物组丰富度、多样性和组成最相关的因素，并且只有该因素始终与两个部位的微生物组相关。 随后，作者评估了出生后第一年微生物组变化轨迹 （定义为3个月到1岁之间的变化） 与暴露因素的关系。结果显示，与单一时间点的微生物组指标相比，微生物组变化轨迹与更少的环境、母婴因素相关，但是 母乳喂养仍与两个部位的微生物组变化轨迹相关。
进一步，作者发现与3个月起停止母乳喂养的婴儿相比，出生后第一年进行纯母乳喂养的婴儿拥有更高的微生物组丰富度和多样性；与在3岁时被诊断患有哮喘的婴儿相比，健康儿童也拥有更高的微生物组丰富度和多样性。
基于上述结果，作者猜测与某一特定时间点相比，从3个月到1岁期间微生物组的变化动态更为保守，且生命早期微生物的定植模式或与婴儿和儿童时期的健康情况有更明显的关联。
为鉴定每个物种在出生后第一年微生物组的变化模式，作者首先定义了3种定植模式：早期 （只在3个月时存在） 、持续 （3个月和1岁时均存在） 和晚期 （只在1岁时存在） 。结果显示，超过一半的鼻部微生物都为晚期定植，37%的物种为持续定植，仅有10%的微生物为早期定植。与鼻部类似，57%的肠道微生物都为晚期定植，38%为持续定植，仅有5%的微生物为早期定植。
进一步作者设计了一套名为PreTCO （prevalence trajectories coordinate system） 的计算方法，以更好地比较不同表型婴儿的微生物定植情况。结果显示，与3个月时停止母乳喂养的婴儿相比，坚持纯母乳喂养婴儿在3个月到1岁期间获得了更多微生物。此外，还发现许多被定义为晚期定植的微生物与母乳喂养显著相关。类似地，与在后续被诊断患有哮喘的婴儿相比，健康婴儿在3个月到1岁期间获得了更多的微生物。上述结果表明， 微生物过早定植和成熟与过早停止母乳喂养和哮喘有关。
随后，作者基于肠道微生物的宏基因组数据，分析了功能变化。与物种组成结果类似，泛基因组分析显示， 微生物功能的过早获得与早期停止母乳喂养和哮喘有关 。结合物种组成和功能数据， 作者发现 Ruminococcus gnavus 或是关键物种，与该肠菌相关的色氨酸生物合成功能和纯母乳喂养以及呼吸道健康（未被诊断为哮喘）有关。
最后作者通过机器学习方法，进一步探究了母乳喂养、微生物组和哮喘之间的关系。结果显示，单一时间点的微生物组组成预测哮喘发生的效力较差，而使用微生物组变化轨迹的预测效果较好，若将鼻部和肠道微生物组变化轨迹结合，预测效果会进一步提高，强调了出生后第一年微生物定植模式的重要性。进一步的结构方程模型 （SEM） 以及中介分析的分析结果显示， 母乳喂养正是通过调节微生物组的组成，即调节微生物的定植模式，来限制哮喘的发生，增强呼吸道健康。
模式图（Credit: Nature Methods ）
综上， 该研究通过一个大型儿童队列揭示了对鼻部和肠道微生物组的调节是母乳喂养阻碍哮喘发展的关键机制。值得一提的是此前有研究表明，过晚断奶或也会增加哮喘等免疫疾病的风险 【4】 。因此，结合本研究的结果， 过早和过晚给宝宝断奶或都有可能会增加免疫疾病的风险。
参考文献
1. Stewart, C.J., Ajami, N.J., O’Brien, J.L., Hutchinson, D.S., Smith, D.P., Wong, M.C., Ross, M.C., Lloyd, R.E., Doddapaneni, H., Metcalf, G.A., et al. (2018). Temporal development of the gut microbiome in early child- hood from the TEDDY study. Nature 562, 583–588. https://doi.org/10. 1038/s41586-018-0617-x.
2. Victora, C.G., Bahl, R., Barros, A.J.D., Franc ̧ a, G.V.A., Horton, S., Krase- vec, J., Murch, S., Sankar, M.J., Walker, N., Rollins, N.C., et al. (2016). Breastfeeding in the 21st century: epidemiology, mechanisms, and life- long effect. Lancet 387, 475–490. https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(15)01024-7.
3. Kull, I., Almqvist, C., Lilja, G., Pershagen, G., and Wickman, M. (2004). Breast-feeding reduces the risk of asthma during the first 4 years of life. J. Allergy Clin. Immunol. 114, 755–760. https://doi.org/10.1016/j. jaci.2004.07.036.
4. Lubin, J.-B., Green, J., Maddux, S., Denu, L., Duranova, T., Lanza, M., Wynosky-Dolfi, M., Flores, J.N., Grimes, L.P., Brodsky, I.E., et al. (2023). Arresting microbiome development limits immune system matu- ration and resistance to infection in mice. Cell Host Microbe 31, 554– 570.e7. https://doi.org/10.1016/j.chom.2023.03.006.
https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.07.022
责编 |探索君
排版|探索君
文章来源|「BioArt」
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