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2024年07月21日 08:02 上海
艾爾茨海默病、帕金森病等影響大腦認知功能的疾病，在老年人中高發。科學家們經過多年研究發現，腦中有一類細胞的行為失常可能是導致或加重這類神經退行性疾病的幕後兇手： 小膠質細胞 （microglial cell）。
小膠質細胞是常駐中樞神經系統的免疫細胞，在大腦中行使諸多功能，包括引導大腦發育、吞噬病態或受損傷細胞、修剪神經細胞之間用於傳遞訊號的特殊結構——突觸，等等。
但在最近發表於【細胞】的一項研究中，科學家發現了 小膠質細胞影響神經元功能的一種新方式，而這種方式與衰老密切相關 ，可能在隨年齡增長而發生的認知變化和神經退行性疾病中發揮作用。
論文共同通訊作者之一是目前任職於哈佛醫學院和波士頓兒童醫院的Beth Stevens教授，多年來致力於研究 小膠質細胞分泌的一種補體蛋白C1q ，並且發現C1q會影響神經元的突觸。尤其是在早期大腦發育過程中，C1q會和其他補體蛋白一起出現在神經元的突觸部位，成為一種表面「標記」，讓小膠質細胞去吞噬被標記的突觸或神經元，從而刪除不必要的突觸，保證神經訊號的傳送更有效。
▲在發育過程中，C1q有助於小膠質細胞對神經突觸進行修剪（圖片來源：參考資料[1]）
而在此次新發表的論文中，研究團隊在衰老動物的大腦中意外發現了C1q還能進入神經元內部發揮作用，並且這種功能似乎是其他補體蛋白所沒有的。
作者在論文中介紹，他們在檢查不同年齡的小鼠時註意到， 隨著動物年齡增長，大腦C1q蛋白水平急劇增加 ，並且意想不到地發現訊號高濃度地出現在神經元內部。
▲隨著年齡增長，定位在神經細胞的C1q訊號逐漸增強（圖片來源：參考資料[1]）
這些現象引起了科學家們的好奇：在老化過程中，小膠質細胞分泌的C1q是怎麽進入神經元的？在那裏幹什麽？
後續的研究逐一解開了謎團。研究人員發現， 小膠質細胞分泌的C1q是被神經元「吃進去」的 。透過所謂的「內吞作用」，神經元可以吸收細胞外的C1q蛋白；而C1q蛋白的特殊結構，尤其是膠原樣結構域，則對於神經元攝取C1q蛋白非常關鍵。
進一步分析還顯示， C1q在神經元的細胞質內與核糖核蛋白（RNP）復合物結合在一起 。核糖核蛋白是由RNA和蛋白質組成的復合體。而體外實驗揭示，C1q與RNP復合物的交互作用離不開神經細胞內的RNA分子。
▲成年小鼠中，隨著年齡增長，小膠質細胞分泌的C1q進入神經元，並透過結合核糖核蛋白幹擾蛋白質轉譯（圖片來源：參考資料[1]）
從這種交互作用的模式，研究人員推測 C1q會幹預神經細胞的蛋白質轉譯過程 ，而實驗結果驗證了這種猜測。當研究人員透過基因剔除的方式去除成年小鼠的C1q後，發現其神經元產生的蛋白質顯著增加，大腦內的蛋白質平衡發生了變化。而且，這種影響與年齡有很大關系，相比年輕小鼠，中年小鼠因為缺少C1q而發生的蛋白質變化要更為明顯。
與此同時，當小膠質細胞中的C1q被刪除，成年小鼠的記憶能力也出現了變化：行為學測試顯示，這些小鼠對於新近獲得的恐懼體驗會記得更久。換句話說， 神經元吞入了小膠質細胞分泌的蛋白後，影響了動物的學習和記憶 。
▲缺少C1q的成年小鼠，記憶消除的時間變長了（圖片來源：參考資料[1]）
綜合這些結果，研究作者提出了一個引人關註的結論： 小膠質細胞產生的免疫蛋白會影響神經元細胞內部關鍵的蛋白質轉譯功能 。
考慮到C1q水平隨著衰老而升高，並且還被發現在艾爾茨海默病患者的大腦中更高，C1q在神經元細胞內影響關鍵功能或許將是減緩大腦老化、甚至逆轉大腦衰退的一個重要突破口，有待後續研究的發現。
參考資料：
[1] Nicole Scott-Hewitt et al., Microglial-derived C1q integrates into neuronal ribonucleoprotein complexes and impacts protein homeostasis in the aging brain. Cell (2024) Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.058
[2] New study reveals critical role of C1q protein in neuronal function and aging. Retrieved July 18, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1051447
