迴圈腫瘤細胞是液體活檢的重要臨床標誌物。有沒有一雙靈活的「大手」，可以收放自如，既能牢牢抓住迴圈腫瘤細胞，又可以將它按需釋放？
柔性復合膜捕獲異質性迴圈腫瘤細胞的作用機理
3月1日，江蘇大學介紹，該校材料科學與工程學院新材料研究院研究員劉磊團隊日前研制出一款多功能仿生柔性膜，可以分類捕獲和選擇分離迴圈腫瘤細胞，實作對癌癥的分子分型診斷。並且，相關研究成果在【先進材料】線上發表。在有限的病人血樣中，劉磊團隊的試驗數據和術後免疫組織化學染色結果高度一致，檢查準確率達到100%。
抓住它，早一步發出預警
癌細胞是一種變異細胞，有著容易轉移和擴散的特性，會經由體內迴圈系統或淋巴系統轉移到身體其他部份。轉移過程中，迴圈腫瘤細胞會從腫瘤組織上脫落進入血液中。如果能精準捕獲到迴圈腫瘤細胞，就能比體檢中常規的腫瘤標誌物檢測更早一步地發出預警訊號，提醒人體組織可能有癌變的風險。
「迴圈腫瘤細胞非常稀少，僅僅占到正常血細胞的十億分之一；它也非常狡猾，有著不同的表面標記物，這種表型異質性意味著它會‘變裝’，一會穿上馬甲、一會戴上圍巾，很難辨識。」劉磊介紹，在臨床檢測中，由於迴圈腫瘤細胞稀有性和表面異質性的特性，癌癥精準檢測面臨著極大挑戰。
研討
抓住狡猾的迴圈腫瘤細胞，是檢驗和鑒別腫瘤的第一步。目前，國際市場上已有奈米磁珠技術，利用磁場回收的方式抓取迴圈腫瘤細胞。但是，這一技術有個嚴重的缺陷，迴圈腫瘤細胞被無數個奈米磁珠抓到後，細胞會吞噬磁珠，很難得到活的腫瘤細胞。同時，更無法進一步分析裏面攜帶著的寶貴的生物學資訊。
於是，劉磊計劃設計一個明顯區別於磁珠的智慧生物界面，將功能性的東西修飾到界面上，「界面就像個靈敏的偵探，能夠準確辨識迴圈腫瘤細胞，伸出大手緊緊地抓住他們，同時又能夠按需釋放，將迴圈腫瘤細胞從界面上脫落下來，為下遊分析提供基礎」。
結構設計，受牙釉質啟發
劉磊團隊圍繞智慧生物界面材料方向開展研究已有十年時間。近年來，從智慧生物分子響應性體系的開發到功能性生物界面的構建，建立了具有動態生物活性的智慧生物界面材料體系，用於迴圈腫瘤細胞的特異性捕獲與分離。
「最開始，我們嘗試的是類似於玻璃片的石英片界面，但是石英片又大又脆，無法裁剪，使用極不方便。」論文第一作者、博士生白蒙起聯想到在前期研究中，團隊曾做過一種多功能膜，用於修復口腔中的牙釉質。受仿生牙釉質結構的啟發，他們在實驗室中制作界面，一層無機物一層蠶絲蛋白，層層疊加變成一張膜。
劉磊（右）展示多功能仿生柔性膜
這種柔性膜結構牢固，集化學（分子辨識）、物理（微/奈米拓撲結構）與機械（柔性）作用為一體，此外效能穩定、延展性好，拉伸應變可以接近80%，拉伸強度可以達到十幾個兆帕。
實驗顯示，在靶向肽和牛血清白蛋白的聯合作用下，柔性膜大大增強了捕獲異質迴圈腫瘤細胞的能力，並可透過先後添加果糖和谷胱甘肽程式化釋放細胞。與硬基質材料相比，柔性膜表現出增強的細胞增殖和捕獲能力，多靶點的界面與單一靶點的界面設計相比，對溶液中異質性腫瘤細胞捕獲能力提高一倍以上。
「簡單地說，就是靠分子間作用力把迴圈腫瘤細胞牢牢抓在界面上，後期需要釋放的時候，又透過糖、酶、多肽等刺激剪斷這種聯系，把迴圈腫瘤細胞釋放出來。」白蒙起說。
臨床套用，有限樣本準確率100%
人上皮生長因子受體2（HER2）是迄今為止被研究得比較透徹的乳癌基因之一。團隊透過PDA（聚多巴胺）化學和多重可逆共價交互作用，將靶向腫瘤細胞表面生物標誌物「上皮生物標誌物」和「人上皮生長因子受體2（HER2）」的特異性多肽固定在膜表面，以簡單環保的方法制備了具有多重動態生物活性表面的TiO2奈米管/絲素蛋白柔性膜。該柔性膜可以被任意裁剪客製成所需的片段進行套用。
值得一提的是，這項研究工作也得到了江蘇省人民醫院、鎮江市第一人民醫院的支持。在與醫院的臨床套用中，TiO2奈米管/絲素蛋白柔性膜可以從未經處理的乳癌患者血液樣本中，捕獲具有不同表型（HER2+和HER2-）的迴圈腫瘤細胞，以區別HER2高表達或低表達，輔助診斷患者為HER2陽性或陰性，為醫生提供重要的術後監測資訊。
劉磊（右一）指導研究生開展實驗
同期，在有限的病人血樣中，透過雙盲實驗，依靠團隊的實驗數據做出的診斷與依靠病人組織切片的免疫組織化學染色數據做出的診斷結果高度一致，檢測準確率為100%。江蘇省人民醫院徐建教授評價：「這為今後癌癥患者的預後和癌癥患者的分子分型診斷提供了依據」。
目前，在劉磊的實驗室中，透過TiO2奈米管/絲素蛋白柔性膜，只需一滴血的用量、半天時間，即可給出乳癌患者血樣的檢測結果，並給出是否為HER2陽性的分子分型診斷。
劉磊表示，隨著實驗樣本的增加，團隊將在同樣界面上實作對不同型別的乳癌病理分型的全面快速檢測。
「不僅僅在檢測方面抓放迴圈腫瘤細胞，同時可以用特異性的形式把藥物修飾到界面上，在病理微環境的刺激下，定點釋放藥物，達到治療的效果。」劉磊期望，透過和臨床的進一步結合，這種多功能仿生柔性膜可以進一步最佳化和拓展實用性，為患者提供無失真傷、快速便捷的治療方案。
通訊員 吳奕
揚子晚報/紫牛新聞記者 萬淩雲
校對 徐珩
