幹細胞行業，一個割裂的童話世界。幹細胞作為一種具有自我更新和分化潛能的細胞型別，在疾病治療和再生醫學領域具有巨大的套用潛力。然而，作用機制、基礎研究的缺失、規模化生產等難題，卻阻礙了幹細胞成藥。
從整體來看，中國幹細胞企業在臨床試驗設計、執行和管理上具備了一定經驗和能力，一些創新性研究成果已開始在國際上產生影響，但在臨床試驗綜合能力上仍存在一些短板。
一場「冰與火」的試煉正悄然上演。
基於十余年的藥物制劑研發學習和工作經歷，以及百余個臨床試驗計畫管理經驗，劉文麗在思索她作為醫藥人的下一步。對中國幹細胞臨床的復雜生態有了較深刻理解後，她決定繼續投身幹細胞臨床開發的壯闊浪潮。
隨後，劉文麗選擇加入了泉生生物。這家專註於成體幹細胞及誘導多功能幹細胞藥物開發的Biotech，一有著十分「懂內行」的領導團隊，二有著紮實的幹細胞基礎研究、新藥研發及臨床開發經驗，三在「硬核」的技術平台上有著強大的創新動力。
作為泉生生物的臨床總監，劉文麗正帶領團隊，以破冰者的姿態，挑戰幹細胞藥物創新的極限。在她視野中，中國幹細胞及整個創新藥行業在臨床試驗能力上的現狀與未來，又是怎樣的？
Q=獵藥人俱樂部&E藥經理人
A=泉生生物臨床總監 劉文麗
Q： 為何會從事幹細胞臨床開發相關工作？選擇目前這家公司的原因是什麽？
A ： 一是興趣。此前，在從事臨床試驗工作時，有幸接觸到了從幹細胞采集到幹細胞臨床試驗，幹細胞臨床開發深深吸引了我。
二是看好其前景，幹細胞作為一種具有自我更新和分化潛能的細胞型別，在疾病治療和再生醫學領域具有巨大的套用潛力。
而選擇泉生生物，主要在於兩點。一是泉生生物在幹細胞臨床開發領域具有一定的領先地位和創新業務聚焦（專註於成體幹細胞及誘導多功能幹細胞藥物開發）。二是其團隊能力。泉生生物的團隊由國內外享有盛譽的科研專家、藥物開發產業界專家和臨床醫生所組成，他們在幹細胞的基礎研究、新藥研發及臨床開發等方面有著多年的研究經驗和學術成就，能為公司提供較強的技術支持和創新動力。
Q： 泉生生物目前正在開展的重點計畫有哪些？核心差異化優勢是什麽？能夠解決對應疾病領域哪些空白需求？
A： 目前，我們在MSC上，有6項適應癥進行IND申報，其中5項已獲國家藥監局臨床試驗默示授權，1項CDE已經受理，預計2024年8月獲得國家藥監局臨床試驗默示授權，同時強直計畫我們完成美國FDA Pre-IND meeting (II期臨床試驗）溝通交流，FDA基本同意該計畫可以直接進入臨床II期；重點圍繞人臍帶間充質幹細胞註射液治療強直性脊柱炎、人臍帶間充質幹細胞註射液治療失代償期B型肝炎肝硬化，以及人臍帶間充質幹細胞註射液治療輕中度急性呼吸窘迫症候群開展新藥臨床試驗。
此外，IPSC來源的神經類管線也是我們開發的重點計畫，其中NPC（神經前體細胞）、OPC（少突膠質前體細胞）分別用於治療缺血性腦卒中和脊髓損傷，均為臨床未滿足的臨床需求。這兩個計畫均已完成了CMC研究，預計2024年底和2025年初進行IND申報。
我們的核心差異化優勢，一個是，臍帶來源是經過特定的平台，從基因水平、分子水平、蛋白水平及生物學活性等諸多方面進行篩選，確保分離的MSC細胞在臨床生產過程中具有更強的擴增、分化能力、生物學功能及臨床套用時具有更強有效性。另一個是，我們正進行生產工藝的更進一步升級，打造規模化、封閉化、自動化的3D懸浮生產工藝，單批次可生產百億至千億細胞。此外，公司還在透過CRISPR基因編輯打造靶向性化、活性/存續增強型二代MSC產品。
在一定的技術和工藝優勢上，我們正多維度探索如何滿足臨床空白需求。
以進展較為靠前的強直性脊柱炎為例。臍帶間充質幹細胞治療在強直性脊柱炎領域具有顯著的優勢和潛力，可以在免疫調節與抗炎作用、修復受損組織上具備明顯優勢。
而在安全性與耐受性上，據中國首部【脊柱關節炎靶向藥物治療專家共識（2023）】介紹（文獻：國家皮膚與免疫疾病臨床醫學研究中心（北京協和醫院），中國醫師協會風濕免疫專科醫師分會，中國康復醫學會風濕免疫專業委員會，等．脊柱關節炎靶向藥物治療專家共識[J]．中華內科雜誌，2023，62(6)：606-618） ，目前臨床使用的治療強直藥物包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、TNF-α抑制劑、IL-17Ａ抑制劑、JAK抑制劑等，靶向藥物的套用可能升高感染風險並啟用潛伏性感染，用藥後上呼吸道感染等不良反應較為常見，限制了其臨床套用。而臍帶間充質幹細胞治療具有較低的免疫原性和更好的耐受性，能讓患者或面臨更低的免疫排斥風險和更少的不良反應。
現有Ia/Ib期臨床研究數據顯示，臍帶間充質幹細胞單次或多次靜脈輸註在AS患者中安全性和耐受性良好，大部份患者接受幹細胞治療後晨僵和背痛等臨床癥狀顯著緩解，達到了強直性脊柱炎國際評估工作群組（ASAS）制定的 ASAS20反應標準，其中67%的患者已維持ASAS50長達9個月以上，療效最為顯著的患者甚至達到了ASAS 70反應標準，1例已出組患者最長療效已維持1年以上，提示患者用藥後疾病癥狀得到有效控制。
Q： 臨床試驗方案與同類、同領域、同技術的產品，在方案設計上有何異同？
A： 截止目前，經檢索發現，目前幹細胞治療AS領域、同時在國內外展開註冊臨床試驗僅有泉生生物一家，所以沒有同類產品可供參考。
而從幹細胞治療風濕免疫或骨關節退行性疾病類方案來看，我們在研產品與同行中最前沿的兩個膝骨關節炎計畫相比，細胞來源、給藥途徑、給藥方式和給藥頻率均不同。
基於對患者需求和治療效果的深入理解，對幹細胞治療安全性和有效性的全面評估，以及透過精準的人群選擇策略和最佳化治療方案，我們采用的是來源豐富、免疫原性低、具有多向分化潛能的臍帶間充質幹細胞，透過此類幹細胞藥物，可能從根源上對疾病進行治療，其他產品目前只能控制疾病的發展。
Q： 目前，臨床價值驗證，不能穩定生產，基礎研究與臨床存在相當程度「脫節」等，是當下行業存在的主要難題，您如何看待？泉生生物如何解決的？
A： 對於臨床價值的驗證，關鍵在於選擇合適的適應癥，並確保臨床試驗設計的科學性和嚴謹性。這需要深入理解疾病的發生機制，以及幹細胞在治療中的潛在作用。同時，也需要有足夠多的臨床試驗數據來支持藥物的有效性和安全性。
在藥學層面，對於不能穩定生產的問題，主要涉及到幹細胞的分離、純化、擴增和儲存等環節，需要建立高效的細胞培養和嚴格的品質控制體系，確保細胞的純度和活性以及細胞的穩定性和一致性。同時，還需要對生產工藝進行持續的最佳化和改進。至於基礎研究與臨床之間的「脫節」問題，這主要是由於幹細胞治療的機制尚未完全明確，以及臨床試驗設計和方法的不完善所導致的。為了解決這個問題，一方面需加強基礎研究，深入探索幹細胞治療的機理和最佳適應癥；另一方面，也需要改進臨床試驗設計和方法，建立更加科學和客觀的療效評價體系。
為了解決以上問題，泉生生物目前投入了大量資源進行基礎研究和套用研究，為臨床試驗提供更為紮實的科學依據。
例如探索常規以外的一些PD指標上，來闡明藥物治療的機制；建立完善的細胞培養和品質控制體系，建立先進的封閉化、規模化、自動化的3D懸浮培養工藝，確保細胞的品質和活性，以及生產過程的穩定性和可控性；改進臨床試驗設計和方法，建立更加科學和客觀的療效評價體系，同時加強與臨床醫生密切合作、雙向溝通與交流以達共識，建立跨學科合作團隊，以及促進與國內外同行的合作和交流；建立跨學科合作團隊，賦能整合基礎研究與臨床套用的知識和經驗。
Q： 您如何評價中國幹細胞企業的臨床試驗綜合能力？
A： 中國幹細胞企業在臨床試驗的設計、執行和管理方面已經具備了一定經驗和能力，一些創新性的研究成果也開始在國際上產生影響。
不過，臨床試驗綜合能力仍存在一些短板。首先與已開發國家相比，投入仍然不足，這限制了臨床試驗的規模和速度。其次，臨床試驗的品質和規範性有待進一步提高，例如在倫理審查、數據管理和品質控制等方面需要加強。此外，幹細胞藥物的研發和套用還需要更多的跨學科合作和創新思維，以突破當前的技術瓶頸和臨床難題。
為此，我的一些建議是：增加研發投入，提高臨床試驗的規模和速度，加速幹細胞藥物的上市行程。加強倫理審查和數據管理，建立健全的倫理審查和數據管理體系，確保臨床試驗的合規性和數據的準確性。促進跨學科合作，加強醫學、生物學、工程學等多學科之間的合作與交流，共同推動幹細胞藥物研發和套用的技術創新。此外，培養專業人才，加強國際合作，也至關重要。
Q： 在構建臨床試驗能力時，需要考慮的因素有哪些？如何提高效率？
A： 通常來看，一般需要從法規遵從性、倫理標準、研究團隊能力、人才培養和團隊建設、患者招募和管理、數據管理和統計分析和資源保障等多個方面予以考量。
在構建臨床試驗能力過程中，可能會違反法律法規，觸及倫理和道德問題，也可能因未能妥當、及時處理不良事件處理和報告，未能透明處理研究者、申辦方、贊助商等參與方之間的利益沖突，未能妥善保護智慧財產權等，而耽誤臨床試驗進展。
為了提高臨床試驗效率，可以采取以下措施：
Q： 您所在的職位需要承擔的職責有哪些？需要具備哪些「硬核」能力？
A： 臨床總監的職責通常包括制定戰略、管理團隊、監督臨床試驗和與各部門協調等等。所需「硬核」能力主要體現在：
臨床試驗知識上，熟悉臨床試驗的相關法規、指南和規範，了解臨床試驗的設計、執行和分析方法。
計畫管理能力上，具備計畫規劃、組織、執行和監控的能力，能夠協調各方資源，確保計畫的順利進行。
溝通協調能力上，能夠與不同部門和人員進行有效的溝通和協作，解決試驗過程中的問題。
風險管理能力上，具備風險辨識、評估和應對的能力，能夠及時發現和解決試驗過程中的風險和問題。
領導力和決策能力上，能夠在關鍵時刻做出明智的決策，帶領團隊應對各種挑戰。
Q： 您如何評價目前中國臨床CRO的綜合能力？與MNC相比，中國本土CRO的優劣勢如何描述？
A： 值得肯定的是，中國臨床CRO綜合能力有了顯著提升，在臨床試驗全鏈條能力上逐漸成熟，形成了在本土化、成本、規模等多方面的有利競爭。
不過，仍應註意的是，本土CRO在技術水平、國際化程度和法規遵從等方面仍需不斷提升自身實力。以國際化為例，中國CRO國際化程度相對較低，缺乏與國際臨床試驗機構的深入合作和交流，這在一定程度上限制了國際化發展的步伐。
Q： 在臨床試驗過程管理上，您認為發起方、PI、臨床試驗醫生、臨床基地等多個角色，還有哪些提升空間？
A： 我認為，首先發起方在臨床試驗過程中起著關鍵作用，負責臨床試驗的策劃、資金支持和監管等。他們可以進一步提升臨床試驗的科學性和規範性，例如透過加強臨床試驗設計的嚴謹性、提高臨床試驗的透明度和公開性等。
而PI是臨床試驗的主要負責人，其專業水平胡責任心對臨床試驗的品質和進度具有重要影響。
臨床試驗醫生是臨床試驗執行的重要力量，可以進一步提升自身的臨床技能和試驗執行能力，例如透過加強臨床試驗相關知識的學習和培訓，提高臨床試驗操作的規範性和準確性，以及加強患者管理和溝通能力等。
臨床基地是臨床試驗的重要場所，要進一步提升設施條件和管理水平。
Q： 預判未來3-5年，中國創新藥臨床開發相關負責人職業生態會發生哪些改變？
A： 中國創新藥的臨床開發相關負責人的職業生態將面臨更高的專業性和技能要求，更強的跨學科合作能力，更嚴苛的研發實力考驗，更嚴格的法規遵從性以及更高效的團隊管理和協作等挑戰和機遇。
我們需要不斷學習和提升自己的能力，以適應行業的變化和發展。
采訪 嘉賓簡介
劉文麗
泉生生物臨床總監
