脫發和禿頂：藏在毛囊幹細胞裏的秘密

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當脫發與禿頂遇上了幹細胞，或許 醫學難題就變成了奇跡。

編輯：小明月

來源：幹細胞者說

毛囊幹細胞（hair follicle stem cells，FSC）是毛囊中的原始細胞, 人的頭發和體毛都是從毛囊中生長出來的。 不過，負責生發的毛囊幹細胞通常處在休眠狀態，但會在新一輪生發周期中迅速活化分裂。 人毛囊幹細胞屬於成體幹細胞的一種，具有成體幹細胞的共性。當相鄰部位受到損傷後，毛囊幹細胞可從原定位的隆突部中遷出並參與損傷部位修復。

毛囊是毛發的基本單位，而毛發是由毛囊內的細胞生長分化而來。每根毛囊裏面住著一群毛囊幹細胞，提供新的細胞給生長中的毛囊。毛囊幹細胞也可以分化為皮脂腺，產生皮膚所需要的油脂。

毛囊幹細胞

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Nat Cell Biol ：毛發生長的奧秘：乳酸和毛囊幹細胞

一種新方法能夠啟用毛囊中的幹細胞使其促進頭發生長，或為後期研究人員開發新藥來促進脫發或禿頂人群的頭發生長；脫發的發生往往和多種因素直接相關，比如機體激素失衡、壓力、老化或化療等。

人的頭發和體毛都是從毛囊中生長出來的，而毛囊幹細胞（HFSC）則是它們的來源。 不過，負責生發的毛囊幹細胞通常處在休眠狀態，但會在新一輪生發周期中迅速活化分裂。

那麽，究竟是什麽機制在調控這個休眠和活化的過程呢？ 最新的研究發現，跟其它表皮細胞相比，毛囊幹細胞透過糖解作用代謝產生更多的乳酸鹽，這可能對它的活化很重要，因為沒有了乳酸去氫酶的毛囊幹細胞會喪失活化能力。 反過來，如果透過遺傳手段促進毛囊幹細胞的乳酸生產，則它們的活化以及毛發再生迴圈加速。

最後，研究人員們還發現，如果透過某些化合物小分子局部促進毛囊幹細胞的乳酸生產，也能達到誘導毛發再生的效果。

這些結果不僅從理論上告訴我們，負責生發的毛囊幹細胞透過維持不同的乳酸代謝狀態來保持休眠或快速活化增殖，同時也暗示人們， 或授權以透過調節毛囊幹細胞的乳酸水平達到生發（脫發者）或不生發（體毛過剩者）的效果。

參考文獻：

Flores, A. et al. Lactate dehydrogenase activity drives hair follicle stem cell activation. Nat Cell Biol . 2017.

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Science ：講述脫 發與毛囊幹細胞衰老的關系

為了保護好自己的發際線，科研人員一直在研究徹底解決脫發的方法。 毛囊幹細胞的活力是決定頭發長短和生長周期的決定性因素。簡單地說，毛囊幹細胞產生毛囊，而毛囊產生毛發。 毛囊幹細胞是頭發毛囊中的「長壽細胞」，在人的一生中都會持續的存在並分化，然而通常情況下毛囊幹細胞處於靜息狀態，並在靜息期不斷地「總結」活化劑和抑制劑 ，當活化劑占主導地位時，將被快速啟用進入生長期，這就是新頭發生長的開始。換句話說，是外部因素對毛囊幹細胞的刺激決定了其生長還是衰退。

頭發的生長周期。圖片來源：Science

東京醫科齒科大學Hiroyuki Matsumura等人稱，脫發是由DNA損傷誘導的COL17A1蛋白水解引起的。在毛發周期中毛囊幹細胞如果收到「衰老」刺激，它們（圖中紅點）將完成自己的「生命」周期，並最終分化為表皮角質，然後從皮膚表面清除。因此， 改善毛囊幹細胞的外部刺激，是未來最有希望的改善脫發的方法。

毛囊幹細胞的老化和脫發的機制。圖片來源： Science

美國科羅拉多大學的研究者透過對幹細胞的研究，發現Foxc1是「啟動」小鼠的毛囊幹細胞的轉錄因子，即在成年小鼠的毛發生長周期，毛囊幹細胞周期性地在啟用階段和靜止階段之間切換來維持幹細胞群體的穩定性，產生新的毛囊。透過操縱Foxc1在毛發生長周期不同階段中的表達，或許就能調控毛囊幹細胞的生長周期。

Foxc1對毛囊幹細胞的調控。圖片來源： Science

參考文獻：

[1] Lei M , Chuong CM . Aging, alopecia, and stem cells. Science , 2016

[2] Matsumura H ， et al. Hair follicle aging is driven by transepidermal elimination of stem cells via COL17A1 proteolysis. Science , 2016,

[3] Wang L , et al. Foxc1 reinforces quiescence in self-renewing hair follicle stem cells. Science , 2016,

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可以調節皮膚毛囊幹細胞存活的基因

近日，刊登在國際雜誌Genes and Development上的一篇研究報告中，來自布魯塞爾自由大學的研究者揭開了BRCA1在調節皮膚幹細胞存活上的一個新型角色。我們的DNA可以儲存遺傳資訊，但是其會不斷受到損傷，如果沒有進行合理修復，DNA損傷便會導致細胞死亡，進而會導致組織老化疲憊，誘發基因突變，引發細胞無限增殖和癌癥發生。Brca1是一個調解DNA修復的關鍵基因，其突變後會引發家族性或者散發性的乳癌和卵巢癌。

這項研究中 ，研究者揭示了Brca1在維持毛囊幹細胞上所扮演的新角色和發揮的關鍵作用。 研究揭示，在表皮中剔除乳癌相關基因Brca1後，毛囊細胞就會表現出高水平的DNA損傷以及細胞死亡，這將誘導毛囊幹細胞增殖過度以及疲憊，從而引發毛囊變性。

相反，位於表皮中其他型別的幹細胞，其可以形成皮膚屏障以及皮脂腺，來維護皮膚因基因Brca1缺失後的正常功能，這就揭示了BRCA1在不同型別的成體幹細胞中不同需求。研究者表示，我們很驚奇地看到，不同組織中不同型別的細胞可以對於相同的基因剔除表現出不同的效應，就比如是對於DNA修復的關鍵基因。

參考文獻：

BRCA1 deficiency in skin epidermis leads to selective loss of hair follicle stem cells and their progeny， Genes and Development

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ASCBAM： 預測毛囊幹細胞再生機制

人頭發或者頭發遺失是喚醒人身體每個毛囊中幹細胞的啟用物和讓它們休眠的抑制物之間終生拔河的結果。

基於【科學】(Science)雜誌報道的研究，陳明沖和他的同事們與英國牛津大學數學家菲利普-邁尼(Philip Maini)博士和露絲-貝克(Ruth E. Baker)博士合作使用一種「細胞自動機(cellular automaton)」模型來描述毛囊的群體行為。

使用這種預測性模型，研究人員發現，人每個成體毛囊在沒有大環境(macro-environment)中附近毛囊的幫助下能夠依靠它的內在性促進生長的訊號。相反，兔子和小鼠毛囊的生長依賴於來自周圍毛囊的訊號。

這個細胞自動機模型是由正常的數學自動機網格組成的，其中每個自動機代表著一個毛囊而且該毛囊處於它的四個周期性階段之一。每個自動機周圍是8個自動機，它們都是一個毛囊的鄰居。

根據決定人頭皮或者動物毛皮上頭發是否涉及稱作毛發生長階段(anagen phase)的生長浪潮或者仍然處於毛發休止階段(telogen phase)的規則，每個細胞自動機狀態發生變化。在合適的條件下---冬季或者有機體生命中一個新的生理階段，如青春期---，一個集體性再生浪潮席卷皮膚，啟用單個毛囊中的毛幹細胞及其前面成十上千的那些幹細胞。

在其他季節或生命階段，單個毛囊可能被它們大環境中的抑制物一直封鎖於靜止階段。抑制物水平部份是由皮下脂肪組織和中央內分泌系統調控的。這些多重調控層次在讓毛幹細胞保持靜止狀態的抑制性骨形態發生蛋白(bone morphogenic protein, BMP)訊號傳導和喚醒它們的啟用性Wnt訊號傳導之間構建平衡。

陳明沖發現生長浪潮在兔子中穩健擴散，在小鼠中逐漸擴散，在人皮膚中則是隨機性生長同時伴隨著毛囊遺失。這些數據提示著一種新的治療雄激素源性脫發(androgenic alopecia)---在老年男人中一種最為常見的脫發---的方法： 改善它們的環境而不是移植幹細胞可能更容易讓毛囊在此生長。

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生物鐘對毛囊幹細胞的控制

存在於小鼠皮膚中特定小環境中的表皮幹細胞，可以確保皮膚的動態平衡得到高效維持。毛囊隆突中的幹細胞負責毛囊再生和傷口愈合。它們產生一組異質性細胞——比如說這些細胞在其對內部和外部提示的反應能力方面就是異質性的。

由Salvador Benitah及其同事進行的這項研究表明，生物鐘透過調控毛囊隆突幹細胞對其微環境的反應能力來控制它們的激發狀態和異質性。這意味著，始終都會有一組「準備好了」的細胞來對激發刺激做出反應，同時防止該微環境內的所有幹細胞都變得具有響應能力。表皮幹細胞若受到擾動，會影響組織的長期平衡，並使組織容易生成腫瘤。

參考文獻：

Peggy J et al., . The circadian molecular clock creates epidermal stem cell heterogeneity. Nature , 2011

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毛囊幹細胞缺陷可能是導致脫發的一個主要原因

為了保護好自己的發際線，科研人員一直在研究徹底解決脫發的方法。 美國賓夕法尼亞大學的研究者分析了54名40歲至65歲男子的頭發和頭皮組織，結果發現，無論是脫發還是沒有脫發的頭皮組織中，毛囊幹細胞（hair follicle stem cells，HFSCs）的數量都是相同的，所不同的是，脫發頭皮組織中的毛囊幹細胞沒有產生讓頭發生長的源細胞，這表明 毛囊幹細胞產生了缺陷，使頭皮無法長出頭發。

參考文獻：

Garza LA , et al. Bald scalp in men with androgenetic alopecia retains hair follicle stem cells but lacks CD200-rich and CD34-positive hair follicle progenitor cells. Journal of Clinical Investigatio n

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Cell Stem Cell： 毛囊幹細胞在皮膚形成早期功能

一般而言，所有毛囊在小鼠出生時就已開始發育，但是毛囊峽部微環境在出生後3周仍不顯著，而此時小鼠已經具有完整的毛發覆蓋。因此，毛囊幹細胞從何而來，如何形成微結構尚不清楚。毛囊來自於表皮，而不是峽部微環境。

毛囊幹細胞有多種標記物，主要包括CD34，還有轉錄因子Lhx2、Sox9、Tcf3、Nfatc1等。轉錄因子的表達開始於毛囊形成時期。在研究中，對毛囊幹細胞進行了分析。結果發現，慢周期細胞（slow-cycling cell）在皮膚發育早期就已經出現，並且表達幹細胞標記物，接著形成成年幹細胞。

毛囊幹細胞在毛囊形成最早期階段就發生分化，並且初期的幹細胞分化依賴於Sox9。 更重要的是，早期的毛囊幹細胞對於3種皮膚上皮細胞系形成都有貢獻，一旦缺少這些細胞，毛囊和皮脂腺的正常形態發生就會受到阻礙，而同時上皮損傷修復也會被影響。

參考文獻：

Nowak JA , et al. Hair follicle stem cells are specified and function in early skin morphogenesis. Cell Stem Cell

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Nature： 毛囊幹細胞與毛發再生

哺乳動物的毛皮裏含有數不勝數的毛囊，這些毛囊經歷著從生長到靜息的周期，並且每個毛囊幹細胞都能被調控分化成毛發。 在控制毛囊活動周期中， 骨形態發生蛋白（BMP）及其抑制因子起中心作用。 對那些剔毛後毛發再生的小鼠來說，BMP2和BMP4都會調控各個毛囊中毛發的生長，並與附近的毛囊進行協調。這一對訊號分子符合對「chalone」的描述，「chalone」 是50年前就有人假設的分子，用以解釋毛發生長的模式。這項工作對於癌癥形成和幹細胞工程研究有參考意義，因為很多這類研究都假設小鼠皮膚在長時間實驗中都是均勻一致的。

參考文獻：

Cyclic dermal BMP signalling regulates stem cell activation during hair regeneration.(bone morphogenetic protein)(Report), Nature

參考資料：

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