繼ADC、核藥後，雙抗也迎來了高光時刻。
雙抗成為焦點，不僅因為今年頻繁的BD合作案例，還源於康方生物PD-1/VEGF雙抗依沃錫頭對頭擊敗了「單抗最強王者」K藥。更重要的是，雙抗藥物的套用範圍廣泛，並不局限於血液瘤，還涵蓋了實體瘤、眼科、自免等眾多能誕生大藥的疾病領域。
特別是CD3雙抗，正在自免領域掀起一場熱潮。
近兩個月，有3款與自免疾病相關的國產雙抗成功達成了出海合作，包括默沙東以13億美元引進同潤生物的CD3/CD19雙抗CN201、Vignette Bio以超6億美元引進岸邁生物的BCMA/CD3雙抗EMB-06，以及透過NewCo模式出海的嘉和生物CD3/CD20雙抗GB261。
不難預見，CD3雙抗將以破竹之勢席卷自免領域，激發市場探索新型治療方案的熱情。
01
橫跨三大疾病市場
雙抗的靶點組合型別豐富，其中尤以CD3雙抗研發最為火熱。
這是由於，CD3與T細胞的啟用密切相關，透過結合CD3和腫瘤相關抗原，能夠引導並啟用T細胞接近並殺傷腫瘤細胞，從而增強治療效果，而且CD3雙抗針對適應癥廣泛，已在血液瘤和實體瘤中驗證成藥性，如今正在拓展至自身免疫疾病領域。
截至目前，全球已有17款雙抗獲批上市（其中首款商業化藥物Catumaxomab已退市），針對適應癥主要為癌癥治療（14款）， 其中有11種是以CD3靶點為基礎的TCE雙抗（包括Catumaxomab） ，靶點組合型別包括CD3×CD19、CD3×CD20、CD3×BCMA等。
全球已獲批雙抗產品
數據來源：Insight資料庫
具體來看， 這11種CD3雙抗主要獲批血液瘤， 包括多發性骨髓瘤、復發或難治性（R/R）濾泡性淋巴瘤、R/R彌漫性大B細胞淋巴瘤等。不過，也有少部份針對實體瘤，包括Immunocore的CD3/gp100雙抗Tebentafusp、安進的CD3/DLL3雙抗Tarlatamab，分別獲批用於治療黑色素瘤、廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）。
一款雙抗藥物能否獲得更高的市場價值，不僅要具備顯著的療效和安全性，還得獲批廣泛的適應癥。
市場潛力巨大的自免市場，便是新的突破口。 當前，藥企正在探索靶向B細胞CD3雙抗在自免領域的治療潛力。
這是由於，B細胞驅動的免疫異常是多種自免疾病的核心發病機制，在血液瘤和自免疾病中共同起到關鍵作用，而且CD3亞基的缺陷通常與系統性紅斑狼瘡等自免疾病相關，CD19也可作為各種自免疾病的潛在靶點。
今年4月，Nature Medicine發表的一篇論文顯示， 安進的CD3/CD19雙抗Blinatumomab（貝林妥歐單抗） 在6名難治性類風濕關節炎患者的初步數據中顯示出積極療效，為B細胞介導的自免疾病的治療提供了新的策略。
9月初，【新英格蘭醫學雜誌】發表了兩項研究結果：多名難治性自免患者接受 強生CD3/BCMA雙抗Teclistamab 治療後病情顯著緩解，其中，一名系統性紅斑狼瘡患者實作了癥狀完全緩解；4例自免患者（系統性硬化癥、原發性幹燥症候群、特發性炎性肌病、類風關）接受Teclistamab治療後疾病活動度皆獲得改善。
值得一提的是，這些研究還只是CD3雙抗在自免領域開辟新戰場的「冰山一角」。
02
自免：CD3雙抗的新戰場
隨著CD3雙抗在自身免疫疾病中展現出治療潛力，外資藥企開啟了「掃貨模式」。
最近兩個月， 有3款與自免疾病相關的國產CD3雙抗獲得了外資藥企的青睞：
8月5日， 嘉和生物 將CD3/CD20雙抗GB261的大中華區外全球權益授權給TRC 2004，將獲得TRC 2004數量可觀的股權、數千萬美元預付款、4.43億美元裏程碑金額，以及個位數至雙位數比例的銷售分成，雙方的合作將主要集中探索GB261在自免疾病方面的潛力；
8月9日，默沙東宣布將透過子公司收購 同潤生物 用於治療B細胞相關疾病的新型CD3/CD19雙抗CN201，並將預付7億美元現金獲得CN201的全部全球權利，以及後續將支付高達6億美元的裏程碑付款；
9月4日，Vignette Bio引進 岸邁生物 CD3/BCMA雙抗EMB-06在大中華區以外的全球權益，岸邁生物將以現金和Vignette股權的形式收取總計6000萬美元的首付款對價，並將有權收取最多5.75億美元的開發、上市、和商業化的裏程碑付款，以及基於凈銷售額的收入分成。
值得一提的是，日前，TRC 2004公司和Vignette Bio公司都已被Candid Therapeutics 收購。Candid公司旨在開發能夠清除特定B淋巴細胞群的 T 細胞連結器（TCE）抗體，擬用於治療自身免疫疾病。透過本次收購，Candid獲得了上述兩款中國公司開發的（GB261和EMB-06）雙抗權益。
可見， 自免疾病領域已成為CD3雙抗必須拿下的新戰場。
2024年至今雙抗領域發生的相關交易（截至2024.9.20）
圖片來源：insight資料庫
目前，嘉和生物已在中國和澳洲完成 GB261 針對B-NHL（DLBCL和FL）進行的1/2期多中心研究，結果顯示出富有前景的療效和非常優越的安全性和有效性。GB261的特性使其成為一種非常有前景的B細胞耗竭劑，其適應癥潛力超出腫瘤學範圍， 也適用於患者中有大量未滿足醫療需求的各種免疫學和自體免疫適應癥。
CN201 正在開展1期和1b/2期臨床試驗，分別用於治療復發或難治性非霍奇金淋巴瘤和復發或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病。 默沙東後續計劃評估CN201在B細胞惡性腫瘤的治療潛力，並有望用於治療自免疾病。
EMB-06 是在岸邁生物的T細胞接合平台下開發的第一個TCE分子，目前正在復發或難治的多發性骨髓瘤中進行1項I/II期研究。岸邁生物的CEO和創始人吳辰冰博士表示，「EMB-06在多發性骨髓瘤病人上的評估中，已經展現出了前景可期的臨床藥效。 我們期待進一步評估EMB-06在自身免疾病中的潛力。 」
這意味著，未來若能成功驗證成藥性，CD3雙抗將成為橫跨血液瘤、實體瘤和自免三大疾病市場的大藥。
03
其他「拓荒者」
CD3雙抗的火熱，不僅體現在BD交易頻發，還在資本市場掀起了一場狂歡行情。
今年4月，美股藥企Cullinan在宣布擴充套件CD3/CD19雙抗CLN-978在自免疾病中的套用後，當月股價大漲近60%。可見，市場對該產品在自免疾病中的治療潛力寄予了厚望。
在2024年中期業績報告中，Cullinan表示仍有望在今年第三季度向FDA送出CLN-978用於系統性紅斑狼瘡的IND申請，並計劃將類風濕性關節炎作為第二個自免適應癥。
另外，在嘉和生物宣布CD3/CD20雙抗GB261成功出海後，公司股價自8月5日以來累計大漲近40%。
CD3雙抗展現出的大藥潛質，吸引了安進、強生、默沙東等跨國制藥巨頭搶灘布局。更重要的是，「拓荒者」遠不止於此。
根據insight資料庫， 目前全球共有20款左右處於活躍狀態的CD3雙抗開展了針對自免疾病的臨床研究， 靶點組合型別主要集中在CD3×CD19、CD3×CD20、CD3×BCMA。
全球在研的針對自免疾病的CD3雙抗
圖片來源：insight資料庫
具體來看，海外藥企在研的CD3雙抗，包括羅氏的莫妥珠單抗皮下註射、安進的貝林妥歐單抗皮下註射、IGM Bioscience的Imvotamab、Xencor的Plamotamab等。
目前，羅氏的CD3/CD20雙抗Mosunetuzumab（莫妥珠單抗），正在開展針對系統性紅斑狼瘡（SLE）的I期臨床試驗；2023年5月，IGM Biosciences的CD3/CD20雙抗Imvotamab獲得FDA批準，開展治療SLE和類風濕性關節炎的臨床Ib期研究；小野制藥的CD3/PD-1雙抗ONO-4685，也在開展針對自免疾病的I期試驗。
國內藥企方面， 除了已經達成出海合作的3家藥企外，布局者還有神州細胞、德琪醫藥、恒瑞醫藥、和鉑醫藥等。 不過從臨床進度看，大多數針對自免疾病的國產CD3雙抗仍處於臨床前階段。
9月10日，神州細胞的CD3/CD20雙抗SCTB35獲NMPA批準開展臨床，適應癥為B細胞介導的自身免疫性疾病；德琪醫藥CD3/CD19雙抗ATG-201主要針對B細胞相關的自免疾病，目前正處於臨床前階段。
益科思特的CD3/CD19雙抗YK012是貝林妥歐單抗的升級換代產品，開展的適應癥包括非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴細胞白血病，目前正在開展Ib/II期臨床研究。此外， 治療SLE等兩個自免疾病的IND申請已經遞交。
04
結語
當下，自免雙抗正日益成為新藥研發的焦點，尤其在能夠跨越血液瘤、實體瘤和自免疾病這三大廣闊版圖的CD3雙抗身上，我們看到了其作為潛力大藥的無限可能。
展望未來，CD3雙抗的故事無疑將更加精彩紛呈。
參考資料：
1.各家公司的財報、公告、官微
2.insight資料庫
