撰文:南山小仙
來源:幹細胞者說
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小仙的好朋友小美,聊起免疫細胞治療腫瘤 的問題。
問題一 : NKT細胞是不是就是NK細胞?
問題二 : NKT和醫院以前用的CIK細胞是一樣的嗎?
問題三: 很多細胞公司告訴我說NKT細胞沒辦法培養,培養出來的就是NK細胞而已。
小仙 :這期科普,就給你說個明白!
我們的免疫系統,是世界上最好的「醫生」。免疫系統, 一方面辨識和清除外來入侵的細菌、病毒等,另一方面也會將體內發生突變的腫瘤細胞、衰老細胞、死亡細胞或其他有害的成分清除掉 。
圖1. NKT細胞與其他免疫細胞
免疫細胞, 是一個龐大的家族。簡單的說, NK細胞是一種先天性免疫細胞,CIK是一群異質性混合T細胞,NKT是一種介於先天免疫和適應力免疫的T細胞 。 這一篇科普裏,小仙就要好好科普這種免疫細胞中的另類:NKT細胞。
- 01 -
NKT 細胞,發育和分類
NKT細胞發現於1986年 ,主要在固有免疫和適應力免疫中起橋梁作用。NKT細胞 (natural killer T cell ) ,是一群特殊的T細胞亞群,其細胞表面既有T細胞受體 (TCR) ,又有NK細胞受體。NKT細胞可以大量產生細胞因子,可以發揮與NK細胞相似的細胞毒性作用。NKT細胞表達的是「半恒定的」TCRαβ肽鏈,意思是指TCRα鏈相對恒定,而TCRβ鏈具有多樣性,因此稱「NK樣T細胞 」。
圖2. NKT細胞的橋梁作用
1. NKT細胞起源和發育
NKT細胞共表達T細胞受體 (CD3) 和NK細胞受體 (NK1.1 ) 。 在胸腺內,NKT細胞與T細胞的發育過程極為相似,在CD4+CD8+雙陽性 (DP) 選擇階段中,NKT細胞獨立 發育出來,經過CD1d選擇 (NKT細胞與由CD1d遞呈的糖脂交互作用), 大多數向著 NKT細胞系 (CD4+NKT或CD4-CD8-NKT) 發育 ,而CD8+NKT細胞則不依賴CD1d。
除了CD1d分子進行陽性選擇,還需有內源性糖脂抗原的存在。在糖脂類抗原選擇作用下,與TCRβ親和力較高的CD1d-糖脂類抗原復合物決定NKT細胞的進一步分化。
圖3. NKT細胞發育(小鼠)
2.分類、分布和表面標記物
NKT細胞主要分布在肝臟、骨髓、胸腺、肺部等部位,含量少,約占外周血T細胞的0.1%。根據TCR型別和發育是否依賴CD1d分子,NKT細胞分為三個亞型:I型NKT細胞,Ⅱ型NKT細胞和Ⅲ型NKT細胞。各類細胞分布不同,作用也各有長短。
1)I型:經典NKT細胞,即iNKT 細胞,具有恒定TCRα受體。 iNKT只在CD1d分子存在的情況下才可辨識抗原。 iNKT細胞能特異性辨識 α-GalCer ,可 以用CD1d/α-GalCer四聚體來標 記iNKT細胞。iNKT 細胞 是研究最多的NKT細胞,也是通常認為的NKT細胞。
2)Ⅱ型:非經典NKT細胞, 缺乏恒定型TCR,可辨識CD1d提呈的異於α-GalCer的配體。常存於骨髓和肝臟 。II型NKT細胞具有免疫抑制作用,可能增加腫瘤進展和轉移。
3)Ⅲ型:CD1d非限制性或糖脂類抗原非反應性亞群,大部份為CD 8 陽性 ;是一系列高度異質性的細胞, 除表達 NK1.1 之外,更傾向歸入T淋巴細胞,故又稱NKT樣T細胞。在Ⅲ型NKT 裏面,有一部份CD3+CD56+細胞,是CIK細胞群中的主要效應細胞。
南山小仙的畫外音: NK 細胞的表面標誌物通常被認為是 CD3-CD16+CD56+ , CIK 細胞的表面標誌物 通常被認為是 CD3+CD56+ , NK T 的細胞表面標誌物通常被認為是為 CD4-CD8-<這裏指的是iNKT > 。
3 . 三種T細胞的異同
南山小仙的畫外音: NKT血液中含量少,表面標誌物中有NK細胞受體,和γδT一樣沒有MHC限制,具有細胞毒性,但是功能主要是免疫調節。
- 02 -
iNKT細胞,抗腫瘤功能
NKT細胞是先天性免疫和後天性免疫之間的「橋梁系統」。NKT細胞是腫瘤免疫學中的新興領域,相較於NK、CAR-T、TIL及TCR-T,在腫瘤免疫治療中的研究和套用遠遠落後。
iNKT細胞透過三種機制執行抗腫瘤免疫活性:
▉ 直接裂解表達CD1d的腫瘤細胞
iNKT細胞可以直接或間接靶向腫瘤細胞。i NKT細胞含有大量的殺傷性細胞因子 (如IL-4、IL-10、IFN-γ等) ,遠高於NK細胞和T細胞。當iNKT細胞受到刺激,便能夠快速地釋放細胞因子殺傷腫瘤細胞。iNKT細胞直接辨識由CD1d呈遞的脂質抗原,從而刺激其產生細胞因子,進一步啟用DC細胞、NK細胞、CD8+T細胞等其他免疫細胞,產生廣泛的免疫反應。 CD1d表達高的腫瘤細胞,被NKT裂解的效率更高,腫瘤轉移的機率更低。
圖4. iNKT直接靶向腫瘤細胞
▉ 裂解表達CD1d的免疫抑制細胞
iNKT細胞也可能被CD1d+免疫抑制細胞啟用,包括髓源性抑制細胞 (MDSC) 和腫瘤相關巨噬細胞 (TAM) 。
TAM是在腫瘤微環境中高頻出現的免疫抑制性細胞。TAM促進腫瘤進展和抑制NK細胞、iNKT細胞和T細胞反應。MDSCs誘導NK細胞和T細胞失活,促進免疫抑制和腫瘤生長。此外,TAM和MDSCs可重塑腫瘤微環境, 增加轉移率。 iNKT細胞的啟用減少了II型NKT細胞 (II型NKT細胞在TME中出現頻率較高,具有免疫抑制作用,可增加腫瘤進展和轉移 )的數量,減少腫瘤的發展和轉移。
▉ 活化抗原遞呈細胞( 如DC等 )
iNKT細胞不僅能直接殺傷腫瘤細胞, 也可能被CD1d+APC啟用,在抗腫瘤免疫中發揮重要的作用 。啟用後,iNKT細胞可分泌大量促炎細胞因子 (包括IL-2、IL-4、IL-17、IFN-γ和TNF等) ,廣泛影響免疫細胞 (包括DC、巨噬細胞、嗜中性球、NK細胞以及T和B細胞) 。 此外,活化的iNKT細胞, 可以積極招募和誘導DC成熟。
圖5. iNKT活化APC
由於NKT細胞在免疫監測和抗腫瘤免疫中的重要作用,NKT 細胞腫瘤免 疫治療 ,也 是目前的一個研究熱點,有7個策略:
單獨給予遊離α-GalCer
過繼轉移呈遞α-GalCer的DC細胞
過繼轉移活化的iNKT細胞
作為癌癥疫苗佐劑
CD1d抗體融合蛋白
CAR-NKT細胞
與化療、溶瘤病毒以及免疫療法的組合療法
南山小仙的畫外音: 1 ) NKT 細胞存在於正常組織和腫瘤等部位,便於在實體瘤產生免疫應答。 2 )透過引起多種免疫反應,可以對多種腫瘤產生治療效果,理論上可作為廣譜治療手段。 3 )源於天然細胞,不改變基因,對機體的副作用很小,不會影響正常細胞的生存。
- 03 -
全球NKT細胞療法臨床研究
由於其強大而廣泛的抗腫瘤活性,良好的安全性和異體使用的潛力,NKT細胞是各種癌癥免疫治療方法中備受關註的候選者。 全球已有多家公司將目光投向NKT細胞用於抗腫瘤,並紛紛在不同緯度推進NKT細胞抗腫瘤的研究,並將其推向臨床試驗。
其中,國外企業研發進展較快,已註冊的NKT療法臨床試驗主要集中在1/2期階段,包括 MiNK 、Athenex/Kuur、Appia Bio/Kite、Arovella等 ; 而國內方面, 基因啟明開發的NKT臨床治療產品 」 GKL-006註射 液」IND申請獲得受理。
▉ 全球開展的NKT臨床試驗概況
下面,我們看一下開發NKT細胞療法的全球玩家。
表2.開發NKT細胞治療產品的全球玩家
除了NKT細胞產品的商業化開發,有些實驗室也進行NKT細胞研究 。如日本京都大學的iPS細胞研究所 (CiRA ) 開展iPSC-NKT細胞治療頭頸癌; 休斯頓德克薩斯兒童醫院開展CAR-NKT細胞治療神經細胞瘤;首都醫科大學附屬北京佑安醫院腫瘤內科主任閭軍教授開展iNKT細胞治療肝癌;清華大學醫學院醫學院張明徽教授,開展NKT細胞對腫瘤治療的研究。
南山小仙的畫外音: 訊息也不全是好訊息。2023年,A thenex 公司開發的候選 產品 KUR-501 ( CAR-NKT )因為病人死亡已遭到 FDA 臨床暫停 。加上口服紫杉醇上市也遭FDA拒絕,現金流枯竭, Athenex 無奈選擇申請破產,只能「賣身還債」,為NKT細胞療法尋找買家。
- 04 -
文末小結
NKT細胞療法算是一種「小眾」的細胞療法 (相較於NK、CAR-T 、 TIL及TCR-T )。 iNKT細胞在免疫監測和抗腫瘤免疫中起著重要作用。iNKT細胞治療作用時間更久,更能夠抑制癌癥的復發和轉移,將可能成為實體瘤等癌癥的重要治療方式。
隨著免疫細胞治療實體瘤技術的不斷突破,NKT細胞免疫治療行業將會得到快速發展,相信未來基於NKT細胞的免疫療法將會大放異彩。
最後,關於NKT細胞, 仍有幾個問題有待回答:
NKT細胞療法,最有希望的適應癥是什麽?
NKT細胞的擴增數量不足的問題如何解決?
實體瘤中復雜的TME是否會成為實體瘤中NKT細胞療效的障礙?
NKT細胞在過繼轉移後的永續性和啟用狀態的維持問題?
NK T細胞是否在解決免疫逃逸方面有優勢?
索取文獻,後台請回復關鍵詞「NKT
」
作者 :南山小仙
簡介 :「」顏值擔當,細胞行業資深從業者。一位致力於細胞臨床轉化研究,熱衷科普,集美貌與智慧於一身的女子。
【自然 · 綜述】:T細胞在衰老中的角色
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