免疫細胞生成、發育、分化、遷移、啟用、效應功能等均需要能量供給，都依賴於健康的粒線體功能。
粒線體移植
Experimental & Molecular Medicine; https://doi.org/10.1038/s12276-023-01141-7
粒線體生物學
有人認為，最初來源於細菌的粒線體被原始真核細胞吞噬，形成伴侶關係。因此，粒線體的結構與細菌的結構具有重疊的特征。兩者都包括由膜間空間隔開的內膜和外膜。
在粒線體中，孔蛋白（ porins ）位於外層，允許蛋白質擴散。粒線體功能多樣，例如生成ATP，產生ROS，營養物質平衡，訊息傳遞等。
Front. Physiol.2023
生成ATP
電子傳遞鏈（electron transport chain，ETC）位於粒線體內膜中，由四種呼吸鏈蛋白（復合物I-IV）組成，它們調節電子向復合物V的傳遞。復合物V是一種ATP合酶，可將二磷酸腺苷（ADP）磷酸為三磷酸腺苷（ATP ） 。粒線體中的這種 OXPHOS 機制在常氧條件下每個葡萄糖分子產生 32 個 ATP。
ATP也可以透過糖解作用產生，糖解作用是在厭氧狀態下啟動的代謝過程，如缺氧，將葡萄糖轉化為丙酮酸，然後產生乳酸。這一步要快得多，但產量要低得多，因為一個葡萄糖分子最終只產生2個新的ATP分子。
因此，粒線體ATP的產生依賴於足夠的氧氣供應，粒線體代謝在缺氧條件下可以改變。厭氧/有氧狀態、細胞代謝和免疫細胞功能之間的交互作用代表了一種新的研究領域，稱為免疫代謝。
mtDNA
粒線體有自己的遺傳密碼 mtDNA ，位於基質內，編碼呼吸鏈的 13 種蛋白質、22 種轉運RNA （tRNA） 和2種核糖體 RNA （rRNA）。
ROS
除了ATP的產生外，粒線體氧化代謝還有助於產生大量的細胞ROS，ROS是各種氧化還原敏感訊號通路中的重要訊號分子。
ROS是氧化代謝的產物 ，包括過氧化氫（過氧化氫）、超氧陰離子（O2−）和羥基自由基（OH）。這些ROS主要由氧化磷酸化產生。ROS的主要成員是由ETC [13]的復合物I和復合物III共同產生的超氧陰離子（O2−）。
然而，在各種疾病中（神經系統疾病、心血管疾病和自身免疫性疾病 ），粒線體中 氧化還原平衡的紊亂，啟用炎癥小體、RLRs和MAPK，導致先天免疫和炎癥反應的啟用。許多抗氧化劑（如輔酶Q10 、維生素E 、apocynin等 ），已被用於控制粒線體中不平衡的氧化還原反應。
粒線體：先天免疫訊號傳導平台
MAVS 是由病毒 RNA 傳感器 RIG-I 和 MDA5 啟用的關鍵訊號蛋白，啟用調節轉錄因子 NF-κB 和 IRF 的通路以促進基因表現，與 粒線體外膜 的交互作用對於 MAVS 功能至關重要。
Nat Immunol. 2017
mtROS 可以驅動 MAVS 寡聚化，導致獨立於 RNA 感應的 I 型幹擾素的產生，可促進宿主防禦和炎癥。
此外， MAVS 與 NLRP3 結合 並促進其寡聚化，從而導致 caspase-1 啟用，進一步產生活性IL-1β和IL-18。
粒線體DNA （mtDNA）和原核DNA之間的相似性是內共生的關鍵證據。mtDNA包含大量CpG島，由 壞死細胞釋放 ，可被CpG DNA受體 TLR9 感知，進而導致NF-κB訊號通路的啟用，誘導多個促炎基因，特別TNF-α和IL-6。
mtDNA可以啟用NLRP3炎癥小體，從而驅動caspase-1的啟用，進一步產生活性IL-1β和IL-18，以及焦亡細胞死亡。
mtDNA透過cGAS-STING途徑，最終導致幹擾素調節因子3（IRF3）依賴的基因表現增加，增加I型幹擾素的產生。
因此，mtDNA作為從粒線體（以mtDNA釋放到細胞質的形式）到細胞核的訊號，來啟用主要的先天免疫訊號通路，從而提醒細胞正在發生重大損傷。
因此，粒線體對於三種主要的先天免疫訊號通路的訊號傳導至關重要：RIG-I/MAVS、NLRP3 和TLR9。
粒線體ROS控制適應力免疫細胞活化
ETC的復合物I和III是ROS生產的主要場所。T 細胞活化， 粒線體鈣 內流有助於 T 細胞中 mtROS 的產生。 TCR訊息傳遞 導致儲存在內質網中的鈣的釋放，鈣可以被粒線體吸收，以驅動Krebs cycle酶活性，從而增加 NADH 和Krebs cycle中間體（如琥珀酸鹽）的量。
琥珀酸鹽驅動巨噬細胞中 mtROS 的生成。
ROS直接具有抗菌作用，也是驅動 炎性細胞因子產生 的訊號。
粒線體動力學調節免疫細胞的功能（Nat Immunol. 2017 ）
粒線體膜電位與氧化應激有關。CD8+ T 細胞中膜電位的降低，會降低 ROS 的產生，並增加 ROS 解毒劑過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶 4 和超氧化物歧化酶（SOD1 和 SOD2）的表達。具有高膜電位的 Tp 細胞和產生 IL-17 的輔助性 T 細胞（Tp7 細胞）分別增加IFN-γ 或 IL-17A 和 IL-17F 的表達。
T 細胞活化中 mtROS 的另一種來源是粒線體內膜酶 GPD2。在 T 細胞活化過程中，糖解作用提供過量的甘油-3-磷酸，這些甘油被匯入粒線體進行脂質生物合成。GPD2 將甘油-3-磷酸氧化為磷酸二羥基丙酮，從而提供電子以過度還原粒線體內膜中的 Q 池。GPD2 可以直接產生 ROS，此外，Q 池的過度還原可以支持其他 ETC 位點的 ROS 產生。
mtROS還可作為B細胞活化的訊號 。抗原和輔助性 T 細胞啟用 B 細胞，誘導體細胞超突變等過程，使 B 細胞受體抗原多樣化，以及類別轉換重組 （CSR），使 B 細胞能夠表達特定型別的免疫球蛋白。
BCR 的連線刺激鈣釋放到細胞質中，從而促進 ROS 的產生。與幼稚 B 細胞相比，用 LPS 和 IL-4 或抗 CD40 和 IL-4 刺激 1 天可產生具有增加粒線體品質、膜電位和 mtROS 產生的 B 細胞群。該群體中的未分化細胞在分化後進行CSR。mtROS 可能透過抑制血紅素的合成來誘導 CSR，血紅素是一種透過拮抗 BACp 降低 CSR 的分子，BACp是 CSR 的關鍵轉錄因子。
綜上所述，T細胞和B細胞需要產生ROS，才能產生適當的免疫應答。
粒線體功能障礙是免疫衰老的標誌
粒線體功能障礙被廣泛認為是大多陣列織（包括 T 細胞）衰老過程的原因和表現。
Aging Cell. 2021
來自老年人的 CD4+ T 細胞具有更豐富的粒線體蛋白參與電子傳遞鏈的組裝，但它們表現出氧化磷酸化減少，表明粒線體適應力下降。自噬缺陷可能導致功能失調的粒線體積累。
隨著T細胞的衰老，粒線體在生物能源生產中的核心作用和作為交流平台的作用逐漸喪失。最終，舊的粒線體促進促炎性T細胞表型，支持炎癥和明顯的自身免疫性疾病。
粒線體衰竭作為一種疾病相關機制與多種炎癥有關，但在自身免疫性疾病類風濕性關節炎中理解得最好。葡萄糖代謝是提供生物能量和生物合成分子的主要代謝途徑之一，是指將葡萄糖分解成ATP和中間代謝物的過程，包括糖解作用、有氧氧化和磷酸戊糖途徑（PPP）中的加工。
類風濕關節炎患者的初始CD4+ T細胞表現出糖解作用活性降低。與健康的幼稚CD4+ T細胞相比，它們以不同的方式利用葡萄糖：它們避免糖解作用分解成乳酸，而是將葡萄糖轉移到PPP中，從而推動NADPH的積累和細胞活性氧（ROS）的消耗。粒線體中間體琥珀酸的產生受損，粒線體三羧酸迴圈（TCA）迴圈癱瘓。RA T 細胞中琥珀酸輔酶 A 連線酶 （SUCLG2） 缺乏癥的GDP 形成β亞基將三羧酸 （TCA） 迴圈從氧化方向恢復到還原方向。因此，α-酮戊二酸、檸檬酸鹽和乙酰輔酶A（AcCoA）不斷積累，體外和體內研究表明，RA T細胞的代謝足跡與致病效應功能直接相關。
參考文獻
Mills EL, et al.Mitochondria are the powerhouses of immunity.Nat Immunol. 2017. Apr 18;18(5):488-498. doi: 10.1038/ni.3704.
Casanova A, Wevers A, Navarro-Ledesma S and Pruimboom L (2023), Mitochondria: It is all about energy. Front. Physiol. 14:1114231. doi: 10.3389/fphys.2023.1114231
zhou et al,Hallmarks and detection techniques of cellular senescence and cellular ageing in immune cells,Aging Cell. 2021;20:e13316
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