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T細胞打腫瘤，一怕T細胞進不來，二怕進來的T細胞不幹活，三怕幹活的T細胞被耗竭。 遺憾的是，CD8 + T細胞不僅接觸腫瘤後就會耗竭，耗竭的速度還飛快……
有研究發現，CD8 + T細胞耗竭後仿佛失去了胞生方向，會長時間駐留在腫瘤組織內，與其他研究報道的T細胞會從腫瘤中排出截然不同。
這又是什麽道理，T細胞，你為什麽不走？
近期，劍橋大學團隊在【科學·免疫學】雜誌上發表論文，研究者們追蹤了T細胞響應腫瘤抗原訊號後的行為，發現擴增的CD8 + T細胞竟會被直接困在瘤內，並隨著時間推移耗竭。 相反，調節T細胞（Treg）卻能自由離開腫瘤，進入迴圈。
好家夥，T細胞用來辨識腫瘤抗原號誌機制，竟然反過來被腫瘤利用了。
論文題圖
研究者們設計了一種特殊的報告小鼠（AgRSR），在小鼠T細胞受體（TCR）專屬啟動子上安裝了報告基因、並與EYFP熒光小鼠雜交，如此就可以透過熒光蛋白來追蹤對抗原產生反應的T細胞的動向。
報告小鼠設計
研究者給小鼠註射了YUMMER1.7黑色素瘤細胞，這是常用於研究免疫治療中CD8 + T細胞反應的癌細胞。分析瘤內和脾臟中的T細胞，可見表達EYFP + CD8 + T細胞表達PD-1，說明EYFP可標識響應腫瘤抗原的T細胞。
可成功追蹤響應腫瘤抗原訊號的CD8 + T細胞的擴增
隨後，研究者對分選出的EYFP
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T細胞進行了scRNA測序和TCR測序，以追溯T細胞在響應抗原訊號後的分化情況。
從分析結果可見，來自脾臟的大多數EYFP
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細胞都未擴增，而來自腫瘤的大多數EYFP
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細胞是響應抗原訊號後擴增出的新生力量。
但這些擴增T細胞的戰鬥力卻明顯不行。相對淋巴組織內的T細胞，來自腫瘤的抗原響應CD8 + T細胞複制細胞毒性更低、衰竭評分更高。
腫瘤中的CD8 + T細胞抗腫瘤能力完全不行
在人類的肺癌數據集中，研究者們觀察到了這樣的現象：在血液中無法檢測到的腫瘤浸潤性CD8 + T細胞相比能夠進入血液的那些複制亞群具有更高的衰竭評分。
在小鼠中，研究者同樣觀察到了耗竭T細胞局限於腫瘤內部的現象。
正常情況下，效應CD8 + T細胞是可以離開腫瘤重新進入迴圈系統的，這已經由前人的研究證實了。那為什麽這些耗竭T細胞不離開腫瘤呢？
研究者再次分析了小鼠的T細胞成分， 發現雖然腫瘤和淋巴系統中都能檢測到CD8 + T細胞，但是EYFP + 細胞卻幾乎只在腫瘤中檢測到。
EYFP + 細胞僅存於腫瘤中
由此來看，T細胞用來辨識腫瘤的抗原訊號系統，竟然反被腫瘤利用，成了誘捕、監禁、耗竭CD8 + T細胞複制的標簽。
研究者認為，這可能是機體前進演化出的一種應對慢性感染時，平衡病原體管控和機體生存的機制。只是沒想到腫瘤鉆了這個空子，腫瘤的花招真是很多。
參考資料：
[1]https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.ade2094
本文作者丨代絲雨
