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不知道你有沒有想過這個問題。
我們的大腦裏有上百億個神經元， 每次形成一個記憶都只會使用其中極小一部份神經元；那麽大腦選擇承擔記憶重任的神經元，究竟是隨機的，還是自有一套標準？
上周五，由 瑞士洛桑聯邦理工學院Johannes Gräff 領銜的研究團隊，在頂級期刊【科學】上發表一項重要研究成果，幫我們解開了上述謎團。
Gräff團隊發現， 記憶的形成與神經元染色質的表觀遺傳學特征有關。那些優先被招募參與記憶形成的神經元，它們的染色質中有很多高乙酰化組織蛋白，染色質處於開放狀態 。值得註意的是，促進神經元染色質開啟，可以提升記憶；而讓神經元染色質關閉，會阻礙記憶的形成。
這一發現讓我們對記憶的形成有了更深入的認知，為提升記憶藥物的開發提供了潛在的靶點。
▲ 論文首頁截圖
作為一名神經學家，Johannes Gräff對記憶的形成過程非常著迷。
他很早就註意到，記憶的形成往往只需要很少的神經元，然而被選中的神經元與沒被選中的神經元相比，看上去似乎也沒啥差別。那麽，肩負記憶重任的神經元究竟是如何被選中的呢？
Gräff和他的團隊打算從他們最關註的神經表觀遺傳學角度探索上述問題。
他們的研究物件是小鼠外側杏仁核（LA），它是巴甫洛夫恐懼學習過程中突觸可塑性的關鍵部位。初步研究發現， 杏仁核主要神經元的染色質壓實存在異質性，而且恐懼學習會誘導染色質整體松弛 。
隨後，他們分析了染色質組織蛋白乙酰化（染色質可塑性的主要調節因子）的水平。果不其然，外側杏仁核（LA）主要神經元的組織蛋白乙酰化水平也存在異質性。尤其是 在cFos陽性神經元（活躍的神經元）中，組織蛋白第3亞基27號賴胺酸的乙酰化（pK27Ac）水平顯著更高 。
▲ pK27Ac水平的比較
既然pK27Ac的水平與記憶有關，Gräff團隊就嘗試探索調節pK27Ac的水平對記憶的影響。
他們選擇了兩個 組織蛋白乙酰轉移酶（HATs）——CBP和KAT5 ，以及一個對照蛋白eGFP，將它們分異位建到慢病毒載體中，分別註射到不同小鼠的外側杏仁核中。隨後，讓小鼠開始恐懼學習。
研究結果表明， 過表達CBP或KAT5，會提升pK27Ac水平，促進記憶路徑的形成；而抑制CBP的表達，會抑制記憶路徑的形成 。
▲ CBP或KAT5會提升pK27Ac水平
接下來，Gräff團隊借助於單核（sn）多組測序同時評估染色質可及性（snATAC-seq）和基因表現（snRNA-seq）的變化。
他們發現，CBP和KAT5的過表達引起的啟動子可及性與轉錄上調，存在高度的功能重疊，尤其是與突觸相關的基因。例如與突觸功能相關的基因，以及神經元興奮性和啟用有關的基因等。這說明， CBP和KAT5的過表達，透過這些方式促進神經元向啟用狀態過渡。
▲ 受CBP和KAT5過表達調控的基因
（DA：可及性；DE：差異表達基因）
從功能的角度來看， CBP和KAT5過表達會增加神經元的內在興奮性，並誘導突觸重塑 。從小鼠的表型來看， CBP和KAT5過表達會有助於記憶的保持，而抑制這兩個蛋白的表達則會破壞記憶保持。
在研究的最後，Gräff團隊基於單細胞分辨率的即時成像技術，證實 組織蛋白乙酰化確實與神經元的內在興奮性相關聯。
▲ 機制示意圖
總的來說，Johannes Gräff團隊這項研究成果證實， 染色質開放性和可及性更高的神經元，更有可能被大腦招募去參與記憶的形成。
值得註意的是，在這個研究中，Gräff和他的同事已經證明，透過幹預染色質組織蛋白的乙酰化水平，可以改善小鼠的記憶。因此，未來有望圍繞研究發現的通路，開發出提升記憶力的藥物，以改善癡呆癥等患者的認知功能。
還有一個可能性， 是找到影響染色質表觀遺傳修飾的可調節因素，例如探索下睡眠等是不是會影響神經元染色質的可塑性，進而增強記憶。如果這些可調節因素被發現，改善記憶的方法或許會更便捷。
參考文獻：
[1].Giulia Santoni et al. ,Chromatin plasticity predetermines neuronal eligibility for memory trace formation. Science 385, eadg9982(2024). DOI:10.1126/science.adg9982
本文作者丨BioTalker
