視覺作為感官體驗的基石，對於個體與外界的聯系至關重要。視網膜色素變性等遺傳性眼病導致的視覺喪失，給患者的日常生活帶來諸多不便。
在神經調控領域，人工耳蝸技術已成功幫助不少聽障人士重獲聽覺。那麽，全盲患者能否期待透過類似的方式重獲視覺呢？光遺傳學技術正在為全盲患者鋪就一條通往光明的道路。
記者了解到，北京腦科學與類腦研究所（以下簡稱「北京腦所」）所長羅敏敏帶領的研究團隊，開發了一項針對因視網膜色素變性導致的失明的基因治療技術。該技術有望利用光遺傳學工具幫助全盲患者恢復光感，甚至可以讓他們重建影像辨識能力。
在羅敏敏團隊的推動下，北京生命科學研究所和北京腦所聯合健達九州（北京）生物科技有限公司（以下簡稱「健達九州」）開展研究成果轉化，並推出基因治療藥物。今年以來，已有多例全盲受試者參與了基因治療藥物的臨床試驗。
給神經細胞裝上光控開關
近十年來，光遺傳學技術得到廣泛套用。透過光來操控神經元活動是科學家長久以來的夢想。在光遺傳學技術誕生前，研究人員主要依賴傳統的電刺激或藥理學手段，實作對大腦特定細胞的控制，但這些方法在時空精度及細胞選擇性上有明顯局限。
直到2005年，美國史丹佛大學迪賽羅斯實驗室利用在神經細胞中表達光敏蛋白ChR2，實作了對神經功能的毫秒級精確調控。光遺傳學技術自此成為神經科學研究領域的一把利劍。
「光遺傳學技術透過在細胞中引入特定的光敏蛋白，使得研究人員可以利用光照精確地啟用或抑制目標神經元，從而深入探索神經元的行為功能與機制。」羅敏敏介紹。
光敏蛋白的多樣性賦予了它們各自的特性和功能，而這些差異的核心在於它們對光的響應機制。2022年，羅敏敏團隊揭示了一種源自雞的新型光敏蛋白——視蛋白5的獨特潛力。該光敏蛋白對可見光尤其是藍綠光，展現出超常敏感性。相較於傳統光遺傳學工具，其敏感性提升了至少兩個數量級。此外，該光敏蛋白作為一個獨立元件的感光受體，能夠在毫秒級時間內被光觸發，並具備亞細胞層面的空間準確度，能在極高的時間和空間精度下調控細胞內的訊號傳導路徑。
「值得一提的是，這種表現卓越的光敏蛋白並非人工設計，而是存在於自然環境中。」羅敏敏說，「這項研究不僅拓寬了光遺傳學技術的套用邊界，也為神經科學研究提供了更精細的操作手段。在理解大腦復雜網路及治療神經系統疾病方面，光遺傳學技術有著廣闊的套用前景。」
光敏蛋白成為「新感受器」
在人眼視網膜中，視錐細胞和視桿細胞扮演著至關重要的角色。它們將接收到的光線轉化為電訊號，經由雙極細胞傳遞至視網膜神經節細胞，最終送達大腦的視覺皮層，形成人的視覺。
視網膜色素變性是一種由遺傳因素引起的慢性致盲病癥，臨床發病率約為1/4000。該病會導致視網膜感光細胞及色素上皮層持續退化，最終使人視力衰退甚至完全失明。
基於光遺傳學原理，研究人員提出一項創新策略：將編碼光敏蛋白的基因直接匯入視網膜色素變性晚期患者的視網膜神經節細胞，從而繞過受損的常規感光路徑，直接將光訊號轉化為大腦可辨識的視覺資訊。
「多數全盲患者的問題在於視網膜上的‘光傳感器’——視錐細胞和視桿細胞損壞，而患者後端的神經節細胞和腦神經通路通常仍保持完好。」首都醫科大學宣武醫院眼科主任醫師張旭鄉解釋，「因此，從理論上講，只要能讓光敏蛋白成為神經節細胞的‘新感受器’，賦予神經節細胞感光能力，就能在一定程度上恢復患者視覺功能。」
在全球範圍內，將光遺傳學技術套用於視覺恢復的研究正廣泛開展。「盡管這項技術為全盲患者帶來了希望，但要將其從實驗室推向臨床，還需克服諸多障礙。多數基於光遺傳學技術的療法依賴於特定波長的強光，需要用特殊的輔助裝置將光聚焦到視網膜細胞。這不僅限制了相關療法的實際套用，也可能對視網膜造成傷害。」健達九州研發總監翁丹瑋說。
因此，選擇並最佳化合適的光敏蛋白，確保其具有適宜的光敏感度、響應速度及啟用光譜，成為研究關鍵。羅敏敏團隊研發出一種基於腺相關病毒載體的註射液，其攜帶對光極度敏感的編碼新型光敏蛋白基因，只需一次玻璃體腔內註射，即可在視神經節細胞中表達此光敏蛋白，賦予視神經節細胞感光能力。
「臨床前實驗顯示，表達新型光敏蛋白的神經節細胞在自然光照下即可被有效啟用。使用該方法極大減少了對輔助裝置的依賴，降低了光毒性風險，為患者提供了更加安全、便捷的治療方案，有望幫助他們重獲與現實世界的互動能力，提升生活品質。」翁丹瑋說。
科研成果加速走出實驗室
在相關政策扶持下，研究團隊正加速推動新型光敏蛋白基因治療臨床轉化的步伐。目前，該研究已順利透過首都醫科大學附屬北京天壇醫院倫理委員會審查，於2024年初完成了首例臨床給藥試驗。
首都醫科大學附屬北京天壇醫院眼科主治醫師梁小芳介紹，多數受試者在接受治療後，表現出積極的恢復跡象。例如，首位受試者在給藥兩個月後，開始能夠感知外部光源，準確判斷光的方向；四個月後，患者已經能夠辨識「E」字視力表上的視標。初步的試驗結果顯示，這一技術有望幫助患者在日常室內光照條件下辨識燈光開關狀態，甚至幫助他們區分物體的基本形狀、大小及長度。
當前，團隊正積極招募更多參與者，以積累更豐富的臨床數據，進一步完善治療方案。同時，團隊正致力於最佳化光敏蛋白的光敏性和光譜響應範圍，讓這一技術覆蓋更廣的視網膜疾病患者群體，改善患者生活品質。
中國科學院院士、復旦大學教授楊雄裏表示：「光遺傳學技術不僅為神經科學的研究開辟了新天地，更為無數全盲患者點燃了希望之火。隨著技術的日益精進和臨床套用的廣泛拓展，我們熱切期盼這一技術能夠早日造福更多患者，讓他們重拾‘視界’的美好。」
文/陳可軒
來源：科技日報
