艾爾茨海默病是一種影響大腦功能的神經退行性疾病，典型的癥狀包括記憶力減退。而在患者的行為出現異常之前，大腦組織中可能早已悄然發生了變化。過去多年的研究已經發現， 腦細胞周圍形成的澱粉樣蛋白斑塊是艾爾茨海默病的早期征兆之一 ，隨著不斷累積，這些澱粉樣蛋白會「毒害」神經元。因此，清除這類有毒斑塊被看作一種防治艾爾茨海默病的思路。
基於這一思路，日本理化學研究所（RIKEN）腦科學中心（CBS）的西道隆臣（Takaomi Saido）研究團隊提出了 一種消除澱粉樣蛋白斑塊的新方法 。根據他們在動物模型上開展的實驗結果，這種方法可以減輕艾爾茨海默病的病理，還能改善動物的記憶力。研究結果剛剛發表在【科學】子刊 Science Signaling 上。
頗為令人意外的是，這種新方法的關鍵在於 補充多巴胺 。多巴胺是一種神經傳導物質，也就是神經元之間用於傳送訊號的一種化學物質，參與調節記憶、運動、情緒、獎賞等很多過程。 透過多巴胺的前體化合物左旋多巴幫助大腦補充多巴胺，是目前治療帕金森病（另一種神經退行性疾病）的常用方法 。多巴胺和左旋多巴的發現者、瑞典化學家Arvid Carlsson教授獲得了2000年諾貝爾生理學或醫學獎。
而在這項新研究中，多巴胺和左旋多巴被發現還有新的功能。
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研究人員透過體外篩選實驗發現，在給體外培養的皮層和海馬神經元施加多巴胺後，可以在神經元中提升一種叫「 腦啡肽酶 」（neprilysin）的蛋白的水平。而腦啡肽酶作為一種蛋白酶，已在先前的研究中被發現可以靶向多種肽的降解，包括 降解與艾爾茨海默病密切相關的β-澱粉樣蛋白 。
這一結果提示， 補充多巴胺或授權以透過提升腦啡肽酶的水平來減少澱粉樣蛋白在腦組織中的積累 。於是，接下來研究人員利用化學遺傳操作技術在小鼠體內進行了驗證。
他們對小鼠大腦腹側被蓋區（VTA）釋放多巴胺的一群神經元進行了精巧的改造，之後透過在小鼠的食物中添加特定藥物，就能持續啟用這群神經元，顯著增加多巴胺的釋放。而在這種情況下，與體外實驗一樣，腦啡肽酶的量和活性上升了。而隨著腦啡肽酶增加，小鼠前額葉皮質中遊離的澱粉樣蛋白減少了。
隨後，研究人員進一步在模擬人類艾爾茨海默病的基因敲入小鼠上重復了這一實驗，這些小鼠會和艾爾茨海默病患者一樣隨年齡增長逐漸在大腦皮層出現澱粉樣蛋白斑塊的病理表型，但在經過8周的多巴胺神經元刺激後，研究人員觀察到小鼠前額葉皮層中的斑塊顯著減少。
▲在艾爾茨海默病模型小鼠上，利用化學遺傳技術持續刺激釋放多巴胺的神經元，β澱粉樣蛋白（綠色熒光標記）減少（圖片來源：參考資料[1]）
相比操控腦中的神經元，用藥物額外補充多巴胺顯然是在臨床上更適用的方式，因此研究人員繼續考察了補充左旋多巴是否也能起效。實驗結果顯示，艾爾茨海默病模型小鼠在 連續3個月補充左旋多巴後，腦內腦啡肽酶水平上升，大腦皮質前後部位的β澱粉樣蛋白斑塊都有所減少 ，在記憶測試中的表現也優於未經治療的同齡小鼠。
▲艾爾茨海默病模型小鼠大腦示意圖，綠點代表澱粉樣蛋白斑塊。相比安慰劑對照組，用左旋多巴（L-DOPA）對模型小鼠治療3個月後，大腦皮層多個部位的β-澱粉樣蛋白（綠色熒光標記）減少（圖片來源：參考資料[2]；Credit：RIKEN）
基於小鼠實驗中的這些發現，研究人員提出，用左旋多巴補充多巴胺，或可透過提升腦啡肽酶來促進澱粉樣蛋白的降解，從而減少有毒蛋白斑塊的形成，並改善認知功能。不過，這一策略的有效性還需要進一步在人類中進行驗證，同時在安全性上也需要設法減輕左旋巴多可能引起的不良反應。
值得一提的是，這項研究檢測了小鼠腦中的腦啡肽酶水平發現，隨著年齡增長，正常小鼠腦中的腦啡肽酶會自然降低，尤其是在大腦額葉部份。因此研究人員提出， 腦啡肽酶的水平或授權以作為生物標誌物，用於評估艾爾茨海默病的風險 。
