近日，【細胞】雜誌在成立50周年之際回顧了近50年內在該雜誌上發表與癌癥相關的關鍵研究，以及在該時期達到的激動人心的裏程碑事件。 人類在這短短半個世紀內，對癌癥的理解——包括它的起源、發展和弱點——發生了翻天覆地的變化。 這些研究成果隨後推動了癌癥早期診斷技術和抗癌藥物的開發，使癌癥逐漸從一種令人聞之色變的絕癥變成了可防可治、甚至有可能「治愈」的疾病，數以百萬計的生命因此得到了拯救。在這篇文章中，藥明康德內容團隊將結合公開資料，為大家整理並分享其中的精彩內容。
1. 發現癌基因存在於正常細胞中
在1970年代之前，科學家已發現病毒能夠導致腫瘤，因此人們普遍認為癌癥主要是由外部病毒引起的。在此基礎上，兩位癌癥研究科學家Harold Varmus教授和Michael Bishop教授對此現象展開了進一步的研究。 1976年，他們證明了真正導致細胞癌變的是原本就存在於正常細胞中的基因——原癌基因。這些基因在某些情況下會被啟用（如透過突變），從而促進癌癥的發展。 Varmus教授和Bishop教授的發現改變了人們對癌癥起源的理解，兩人於1989年獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。
1989年諾貝爾生理學或醫學獎得主（圖片來源：諾貝爾獎官網）
2. 提出「兩擊假說」和抑癌基因的概念 1971年，醫生科學家Alfred Knudson教授透過一個復雜的數學模型首次提出了癌癥發生的「兩擊假說」。該假說認為，癌癥的發生需要兩次「打擊」或突變，並特別強調了抑癌基因在癌癥開發中的作用。抑癌基因是一類正常情況下幫助控制細胞生長和分裂的基因，能夠防止細胞變成癌細胞。 根據「兩擊假說」，兩個抑癌基因等位基因中的每一個都必須失活（即受到「打擊」），癌癥才能發生。
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1998年拉斯克臨床醫學研究獎得主（圖片來源：拉斯克獎官網）
3. 首批原癌基因、抑癌基因被複制
RAS例如Lumakras（sotorasib）和Krazati（adagrasib）。
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4. 提出「癌癥的標誌性特征（Hallmarks of Cancer）」
2000年，Douglas Hanahan教授和Robert Weinberg教授發表了一篇綜述，提出了6大「癌癥的標誌性特征」，將癌細胞和正常細胞區分開來。 這些關鍵的生物學特征包括生長訊號的自給自足、對生長抑制訊號不敏感、能夠逃避細胞死亡程式、具有無限復制的潛力、持續的血管生成和具有組織侵襲和遠處轉移能力。 這些特征被認為是癌細胞能夠生長、擴散和抵抗治療的基礎。這一具有裏程碑意義的綜述為癌癥生物學的研究和理解提供了一個框架，並自此成為了癌癥研究的指導原則。
癌癥 的6大標誌性特征（圖片來源：參考資料[3]）
2011年， Hanahan教授和Weinberg教授對其最初提出的「癌癥的標誌性特征」概念進行了擴充套件，將免疫抑制和促進腫瘤的炎癥微環境等特征也納入其中。 這標誌著癌癥研究從關註癌細胞內部機制轉向了更全面考量腫瘤與其微環境的交互作用。而只有透過全面考量腫瘤的復雜性，研究人員才有望把從基礎生物學中學到的知識更好地進行臨床轉化。
5. 人類全基因序列初稿的完成
2003年，伴隨著多種高通量測序技術的誕生，全球的科學家們聯手完成了人類全基因序列的初稿，標誌著生物醫學研究進入了一個全新的時代。這項裏程碑事件還促進了癌癥基因圖譜（TCGA）計劃等一系列大型聯合研究計畫的啟動。 自2006年以來，TCGA已對33種癌癥型別中的兩萬多個原發癌癥樣本和匹配的正常樣本進行了特征描述，提供了全面的多組學資訊，為後續開展更深入的研究奠定了基礎。 透過對大量癌癥樣本的遺傳資訊進行分析，研究人員能夠更深入地理解癌細胞的起源、異質性和演化過程，也推動了精準的癌癥治療策略的開發。
6. 利用人體的免疫系統對抗癌癥
免疫療法是一類透過利用人體免疫系統的力量來對抗癌細胞的療法，由於其具有治愈癌癥的巨大潛力，從根本上改變了癌癥治療的格局。 1980年代中期，第一個免疫檢查點分子——CTLA-4的發現為未來檢查點抑制劑的研發奠定了重要基礎，隨後，PD-1、PD-L1、LAG-3等免疫檢查點被相繼發現。 自2011年首款免疫檢查點抑制劑伊匹木單抗獲批以來，全球已有超過20款此類藥物獲批，不僅對多種腫瘤型別有效，還為患者爭取到了顯著的生存獲益。
與免疫檢查點抑制劑一起，T細胞療法的誕生代表著利用人體免疫系統來對抗癌癥領域的另一大重要突破。 自首款CAR-T細胞療法在2017年獲得FDA批準以來，已有約10款CAR-T療法獲得了全球監管單位的批準，它們在治療血液癌癥方面表現出了卓越的療效。 全球首位接受CAR-T細胞療法的孩子——曾患致命白血病的Emily至今已無癌生存近12年。 今年2月，免疫治療領域又迎來了新的裏程碑，細胞療法終於摘下了攻克實體瘤的聖杯。 Iovance Biotherapeutics公司的腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）療法獲FDA批準用於治療晚期黑色素瘤，成為了首款獲批的TIL療法，也是首款獲批治療實體瘤的T細胞療法。
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7. 人工智慧（AI）在癌癥相關領域中的套用
隨著多組學研究的進展，海量數據僅靠人力進行分析已是杯水車薪，AI和機器學習（ML）技術在癌癥相關領域中的套用正在迅速發展，並對癌癥護理產生深遠影響。 這些套用場景包括癌癥診斷、癌癥分型、個體化治療的客製、抗腫瘤藥物的發現和開發、患者的預後評估和疾病監測等。 而隨著基於強大神經網路演算法的生成式AI工具風靡全網，生物醫藥產業也看見了更多的可能性。
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在2024年藥明康德全球論壇中，多位醫藥產業的全球領袖們對生成式AI工具在領域內的套用潛力也發表了積極的看法。
Vineeta Agarwala博士在2024年藥明康德全球論壇中發言
Andreessen Horowitz（a16z）Bio + Health普通合夥人Vineeta Agarwala博士提到， 閱讀病理圖片的AI能夠幫助病理學家更有效率地進行診斷。 如果我們能用類似的方法來進行遺傳學測試，診斷癌癥，或是預測患者能否從治療中獲益，無疑將帶來廣泛的影響。
John Wesley先生在2024年藥明康德全球論壇中發言
目前，人工智慧在新藥發現領域已有大量布局。NVentures投資總監John Wesley先生指出， 人工智慧技術有望將新藥發現的效率提升2到6倍，並增加成功的機率。 2024年，他看好生成式AI會帶來更多突破。
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回望過去五十年癌癥研究領域所取得的巨大成就，令人倍受鼓舞的是，癌癥的死亡率已大振幅下降，許多早期發現的癌癥的五年生存率甚至能超過90%。這要歸功於科學家、臨床醫生、生物醫藥公司、政策制定者以及患者等各方的共同決心和努力。期待有一天，人類能夠徹底戰勝癌癥。
