癌癥是哺乳動物生命過程中所面臨的重大健康威脅之一。據法國國際癌癥研究機構2021年公布的統計數據顯示，全球每年癌癥新增病例接近2000萬，癌癥死亡人數達1000萬。全球每五個人就有一人在一生中可能罹患癌癥，相對而言，大象癌癥發病率卻非常低。如果找出大象不易患癌的原因，或許能為人類癌癥預防和治療提供有益借鑒。
大象很少得癌癥
盡管暴露於有毒化合物、吸煙、空氣汙染、熬夜、衰老等多種因素都可能引發癌癥，但是所有癌癥本質上都源自動物DNA的隨機突變，特別是與腫瘤發生相關基因的隨機突變。當然，腫瘤細胞並非一次或幾次的DNA隨機突變就會形成，而是需要DNA隨機突變的持續積累，才能導致細胞癌化，即細胞生長和增殖不受機體控制。當一個人從受精卵到成年時，他們的DNA將被復制大約30萬億次，每一次復制都可能導致致癌突變。
理論上，不同哺乳動物的癌癥發生率與它們的體型大小有關，因為動物的體型越大，機體的細胞總數量可能越多，細胞分裂次數也就越多，致癌的DNA隨機突變次數同樣也會增多。那麽是不是體型越大的動物癌癥發病率就會越高呢？比如作為陸地上最大的動物，大象的癌癥發病率是不是應該比小鼠、人類等其他哺乳動物的要高呢？答案是否定的。這就是著名的皮托悖論。
非洲象在湖邊行走。大象體重約為人類40倍，壽命與人類相近，其終生癌癥發病率僅約為3%。視覺中國|圖
皮托悖論是英國流行病學家理察·皮托（Richard Peto）在20世紀70年代提出的。皮托教授在開展癌癥的流行病學研究時觀察到，盡管老鼠的細胞比人類少約1000倍，壽命比人類短30倍，但它們的致癌風險並沒有明顯不同，也就是說，不同物種動物的癌癥發病率與它們的相對體型或壽命之間幾乎沒有關系。皮托推測，可能存在一種內在的生物機制，可以保護細胞在老化和擴張時免受癌癥的侵害。
大象體重是人類的40倍，壽命與人類相近，其終生癌癥發病率僅約為3%，死亡率也不到5%，而人類癌癥死亡率可高達25%以上，小鼠死亡率甚至可達50%-90%。為什麽體型龐大的大象癌癥發病率和死亡率如此低呢？很多生物學家對這一問題感興趣，決定一探究竟，而率先揭曉答案的卻是一位兒科腫瘤學家。
原來有秘密武器
來自美國猶他大學的約書亞·謝夫曼（Joshua Schiffman）博士本職工作是兒科腫瘤學家，一直致力於兒童腫瘤機理研究和藥物開發。一次偶然的機會，他在一次講座中首次聽到了皮托悖論，那位做講座的科學家還介紹說，他曾在大象基因組中發現了一個名為P53的基因存在多個拷貝。
這引起了謝夫曼的極大興趣。作為腫瘤學家，謝夫曼對P53基因非常熟悉。P53基因是一個著名的抑癌基因，幾乎存在於所有哺乳動物基因組中，但人類基因組中只存在一個P53拷貝。
動物體內與癌癥發生相關的基因主要分為兩類，一類是原癌基因，另一類是抑癌基因。這兩類基因原本都是正常基因，原癌基因的表達產物一般起到促進細胞生長和增殖的作用，而抑癌基因的表達產物則會抑制細胞生長，以防止細胞過快生長，有的抑癌基因還負責將「生病」「衰老」或其他「不正常」的細胞殺死，讓這些有問題的細胞原地「自爆」——細胞雕亡。因此，受到不利環境的刺激，原癌基因或抑癌基因都有可能發生突變，從而可能導致細胞生長和增殖不受控制，無限分裂下去，腫瘤細胞越來越多，最終導致癌癥發生。
P53基因正是與人類癌癥發生相關的最重要抑癌基因之一。不過，最早人們誤以為它是一個原癌基因，因為科學家在一半以上的腫瘤細胞中均能檢測到與之對應的P53蛋白。隨著研究的深入，科學家發現這個P53基因在所有哺乳動物的細胞中都存在，只是腫瘤細胞的P53基因序列與正常細胞存在差別。也就是說，腫瘤細胞的P53基因發生了突變，無法發揮其正常功能，導致本身需要「自爆」的腫瘤細胞不受控制，癌癥也隨之而來。研究顯示，遺傳P53基因致癌突變的兒童會患上多種兒童癌癥，其終生患癌癥的風險男性為73%，女性為近100%。
謝夫曼團隊研究了36種不同的哺乳動物基因組，結果發現跟人類一樣，大多數哺乳動物細胞基因組中的P53基因其實也都是獨一份，但是非洲象基因組中的P53基因拷貝數竟然多達20個，亞洲象基因組也有15-20個拷貝的P53基因。當然，這些P53基因並非完全一樣，其中只有一個具有完整的結構和功能，其他則略有不同，為正常P53基因的縮減版，也能表達結構上有所殘缺的P53蛋白類似物，並能行使P53蛋白的全部或部份生理功能。
與此同時，美國芝加哥大學的前進演化遺傳學家文森特·林奇（Vincent Lynch）教授團隊也從前進演化角度對大象P53基因進行深入研究，他們對61種不同哺乳動物基因組進行了比較，發現大多數動物只有一個P53基因的正常拷貝，有少數動物含有幾個P53基因拷貝，而長鼻目動物則含有10個以上的P53基因拷貝。在長鼻目動物中，除了非洲象和亞洲象存在多拷貝P53基因之外，已滅絕的長毛猛獁象和哥倫比亞猛獁象的P53基因也有約14個拷貝，因此研究人員推測P53基因多拷貝是在距今6500萬-2500萬年前形成的。這一時期長鼻目動物正好向大型化方向演化，P53基因多拷貝能有效降低大體型長鼻目動物的癌癥患病率，使得大象既能長成龐然大物，又能健康長壽，因此多拷貝P53基因可能在大象等長鼻目動物前進演化過程中扮演重要角色。
如何發揮威力
那麽，P53基因多拷貝是如何讓大象避免患上癌癥呢？
首先我們看看P53基因表現產物——P53蛋白的正常功能。P53蛋白又被稱為「基因組的守衛者」，其主要功能是維持DNA的完整性。當細胞受到不利環境壓力並導致DNA損傷時，它們要麽嘗試自我修復，要麽經歷細胞雕亡。一旦DNA在復制過程出現一些可能導致細胞癌化的錯誤，而且這些錯誤沒有得到及時修復或無法修復，P53蛋白就會透過一系列復雜的途徑啟動細胞雕亡程式，讓這些潛在腫瘤細胞「自爆」。有了正常功能的P53蛋白的保護，腫瘤細胞出現的機率將大幅降低，從而可抑制腫瘤的發生，因此P53基因真實身份應為抑癌基因。與此同時，P53基因還在機體發育、衰老、細胞分化等方面發揮重要功能。
為了驗證P53基因多拷貝的作用，謝夫曼團隊對大象細胞和人類細胞進行對比試驗，讓這些細胞都經歷游離輻射（損傷細胞的DNA）後，他們發現大象細胞的雕亡率要顯著高於人類細胞，顯示P53基因多拷貝對應更多的P53蛋白，後者加速了大象細胞的雕亡。同時，林奇教授團隊利用基因改造小鼠模型也證實，過量表達這些P53基因多拷貝，的確能顯著增強大象細胞對DNA損傷的敏感性，並更容易誘導細胞雕亡。後來，謝夫曼團隊和林奇團隊還分別發現，一些P53基因縮減拷貝雖然表達的蛋白質比正常P53蛋白在結構上有所欠缺，但是也具有促進細胞雕亡的活性。
一項2022年發表的研究進一步分析了P53基因多拷貝如何幫助大象避免癌癥。研究人員認為一個途徑是P53基因多拷貝可以抵消正常P53基因發生致癌突變的風險，另一個途徑是P53基因多拷貝雖然都是正常P53基因的不同拷貝，它們所表達出來的蛋白產物也有所差異，但可從多種不同途徑對DNA損傷做出反應，從而提高DNA修復效率以及那些無法修復細胞的雕亡效率。
因此，我們可以這麽理解，正因為大象基因組擁有多拷貝P53基因，所謂「人多力量大」，大象細胞就有了更多P53蛋白的監測保護。一旦大象細胞在DNA復制過程中出現無法修復的錯誤，這些P53蛋白就會立刻響應，迅速啟動細胞雕亡程式，讓那些出了問題的細胞統統「自爆」，將新生的腫瘤細胞扼殺在萌芽狀態，這樣可極大降低腫瘤發生的機率。
大象多拷貝P53基因對人類癌癥治療會有幫助嗎？這也正是兒科腫瘤學家約書亞·謝夫曼關心的問題。為此，謝夫曼還創立了一個生物醫藥公司，計劃將多拷貝P53基因所產生的大象P53蛋白用於人類癌癥治療。目前臨床前試驗顯示這一候選新藥具有開發成治療人類癌癥新藥的前景，但是還需要更多臨床試驗加以驗證。
南方周末特約撰稿 湯波
責編 朱力遠
