引言
腸道是人體與外界環境直接接觸的關鍵器官，時刻抵禦著有害物質和病原體的侵襲。得益於其內在的幹細胞系統，腸道具備了非凡的自我修復能力。盡管如此， 腸道幹細胞 （intestinal stem cell， ISC ） 是如何感應到損傷訊號，並從靜息狀態迅速啟用，進而透過增殖和分化來修復受損腸上皮組織，目前科學界對此尚缺乏全面的理解。四川大學華西醫院陳海洋團隊的研究發現，在腸道受損時，腸道幹細胞中的 過氧化體 （Peroxisome） 數量顯著上升，並透過調節JAK-STAT-SOX21訊號通路，促進幹細胞分化，對腸道的修復過程起到調控作用 【1】 。然而，ISCs中的過氧化體如何響應腸上皮損傷訊號，以及其數量如何在損傷修復過程中發生動態變化，這些機制仍有待進一步闡明。
2024年7月23日，四川大學華西醫院 陳海洋 團隊再次在 Developmental Cell 雜誌上發表了題為 Very long-chain fatty acids control peroxisome dynamics via a feedback loop in intestinal stem cells during gut regeneration 的研究。該研究 揭示了腸道損傷後，腸道內的極長鏈脂肪酸 （Very long-chain fatty acids， VLCFAs ） 含量上升，並作為關鍵訊號分子，透過啟用過氧化體增殖體啟用受體 （peroxisome proliferator-activated receptors， PPARs ） 與SOX21轉錄因子之間的負反饋機制，精確調控ISC內過氧化體的動態平衡。這一發現為理解ISC在腸道損傷後的修復機制提供了新的視角。
為了探究腸道損傷修復過程中過氧化體在腸道幹細胞中的動態變化機制，陳海洋團隊利用小鼠和果蠅模型，觀察到過氧化體數量在腸損傷早期顯著增加，並在修復後期逐漸恢復至基線水平。研究人員發現 遊離脂肪酸 中的 極長鏈脂肪酸 （ VLCFAs ，碳鏈長度至少20個碳原子的脂肪酸） 動態變化與過氧化體的變化趨勢一致 （見圖1） 。
圖1.損傷早期（DSS-7D）和修復早期（DSS-RE-5D）腸道中VLCFAs增多(Credit: Developmental Cell )
盡管VLCFAs在 細胞膜結構 和脂質代謝中的作用已被廣泛研究，但其在動物體內的具體生理功能少有研究報道。該研究首次揭示VLCFAs可以作為訊號分子啟用細胞內調控轉錄因子的活性，並透過一條負反饋機制精確控制損傷修復過程中腸道幹細胞中過氧化體數量的動態變化。研究人員發現在腸道受損後VLCFAs透過調控PPARs和SOX21這兩種轉錄調控因子在幹細胞中的表達量使過氧化體在分裂和自噬降解過程中達到一種巧妙的平衡，並向下傳遞訊號影響ISC內部的 內膜系統 迴圈，從而調控ISC分化產生新的腸上皮細胞，並在修復完成後使ISC恢復至靜息狀態 （圖2） 。
圖2.模式圖(Credit: Developmental Cell )
綜上， 這項研究深入探討了腸道損傷後調節幹細胞內過氧化體數量動態變化的詳細機制，揭示了VLCFAs作為訊號分子在此過程中的關鍵角色。 研究證實，透過調控過氧化體的增殖，VLCFAs可以促進腸道損傷後的修復。這不僅豐富了我們對幹細胞介導的腸道修復機制的理解，也有望為臨床上治療炎癥性腸病 （IBDs） 等相關疾病提供新的治療思路。
參考文獻
1 Du, G. et al. Peroxisome Elevation Induces Stem Cell Differentiation and Intestinal Epithelial Repair. Dev Cell 53,169-184 e111, doi:10.1016/j.devcel.2020.03.002 (2020).
https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.06.020
責編 |探索君
排版|探索君
文章來源|「BioArt」
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