引言
社互動動在動物的生存和決策過程中起著至關重要的作用。 食物偏好社會傳遞（Social Transmission of Food Preference, STFP）是一種生態相關的記憶範式，透過這種方式，一只動物可以從另一只動物那裏學習到一種可取的食物氣味，從而形成長期記憶 。然而，食物偏好記憶是如何獲得、鞏固和儲存的仍然不清楚。7月3日 Nature 的報道「 The cortical amygdala consolidates a socially transmitted long-term memory 」展示了大腦皮層杏仁核後內側核（posteromedial nucleus of the cortical amygdala, COApm）作為一個計算中心，透過整合社交和感官嗅覺輸入，在STFP記憶鞏固過程中發揮關鍵作用。阻斷COApm相關回路的突觸訊號傳導，選擇性地消除了STFP記憶鞏固，而不影響記憶的獲取、儲存或回憶。
COApm介導的STFP記憶鞏固依賴於來自副嗅球（accessory olfactory bulb, AOB）的突觸輸入和前嗅核（anterior olfactory nucleus, AON）的突觸輸出 。記憶鞏固需要蛋白質合成，提示存在基因表現機制。深度單細胞和空間分辨轉錄組學揭示了STFP記憶形成在COApm中誘導的基因表現特征，這些特征與突觸重構一致。研究數據定義了一個用於鞏固社交傳遞的長期記憶的神經回路，從而在機制上區分了蛋白質合成依賴的記憶鞏固與記憶獲取、儲存或回憶的過程。
在社會互動過程中，動物透過感官和行為線索傳遞諸如恐懼、疼痛和食物偏好等資訊。 STFP透過在社會同類之間傳遞食物安全資訊，建立了一個持久的食物氣味記憶（STFP記憶），這記憶可以覆蓋天生的食物偏好。 雖然已知STFP記憶的形成涉及多個大腦區域，但食物氣味和社會互動的結合如何引發STFP記憶尚不清楚。不同大腦區域在STFP記憶形成的各個階段——記憶獲取、鞏固、儲存和回憶中的具體作用仍然大多未知，其下的神經回路機制也尚不明確。
該研究辨識了一個以COApm為中心的皮層回路，該回路選擇性地介導了STFP記憶鞏固的早期蛋白質合成依賴階段，而不參與STFP記憶的獲取、儲存或回憶。 與腹側海馬（ventral hippocampus）不同，COApm回路僅對STFP記憶鞏固至關重要，而腹側海馬則對編碼上下文相關的氣味資訊至關重要。此外，研究人員發現STFP記憶鞏固涉及COApm特異性的基因表現變化，這些基因編碼突觸蛋白，從而描繪了一種在特定回路中的記憶鞏固過程的基因表現架構。
透過該研究， 研究人員不僅揭示了COApm在社交傳遞的長期記憶鞏固中的關鍵作用，還進一步闡明了大腦在處理復雜社交和感官資訊時的高度整合機制。 這些發現為理解記憶形成的神經基礎提供了新的視角，並可能為相關的神經疾病研究提供參考。
在動物的生存和決策過程中，社互動動發揮著至關重要的作用。透過社交傳遞（Social Transmission），動物可以從同類那裏獲取有關食物安全的資訊，從而影響其行為決策。 食物偏好社會傳遞（Social Transmission of Food Preference, STFP）是一種生態相關的記憶範式，透過這種方式，一只動物可以從另一只動物那裏學習到一種可取的食物氣味，從而形成長期記憶。然而，食物偏好記憶是如何獲得、鞏固和儲存的仍然不清楚。
該研究旨在探討大腦皮層杏仁核後內側核（posteromedial nucleus of the cortical amygdala, COApm）在STFP記憶形成中的作用，具體研究了COApm如何透過整合社交和感官嗅覺輸入，在STFP記憶鞏固過程中發揮關鍵作用。此外，研究還探討了COApm是否透過基因表現和蛋白質合成來介導這種記憶的鞏固過程。
實驗使用了C57BL/6J和CD1小鼠，利用這些小鼠對不同氣味食物的先天偏好，研究其在STFP訓練中的行為變化。
行為實驗
STFP訓練： 在STFP訓練中，小鼠透過與已經接觸過特定氣味食物的同類互動，學習到這種食物的氣味偏好。訓練後的小鼠表現出對這種氣味食物的長期記憶。
記憶測試： 在訓練結束後的不同時間點，透過食物選擇實驗測試小鼠的記憶保持情況。
神經回路研究
逆行示蹤： 利用逆行示蹤技術標記COApm中投射到副嗅球（accessory olfactory bulb, AOB）的神經元，以研究其解剖連線。
光遺傳學： 透過光遺傳學技術，選擇性啟用或抑制特定神經元群，以研究其在STFP記憶形成中的功能。
基因改造小鼠： 使用表達Cre重組酶的基因改造小鼠，透過病毒載體引入報告基因，標記和操控COApm中的特定神經元。
單細胞轉錄組學： 利用單細胞RNA測序技術，研究STFP訓練對COApm中基因表現的影響。
空間轉錄組學： 透過MERFISH（Multiplexed Error-Robust Fluorescence In Situ Hybridization）技術，比較COApm、前嗅核（anterior olfactory nucleus, AON）和腹側海馬（ventral hippocampus, vHip）在STFP記憶形成中的基因表現變化。
COApm的關鍵作用
研究發現，COApm在STFP記憶的鞏固過程中起著關鍵作用。在STFP訓練中，COApm透過整合來自AOB的社交資訊和來自主嗅球（main olfactory bulb, MOB）的氣味資訊，選擇性地介導了STFP記憶的早期蛋白質合成依賴階段，而不參與記憶的獲取、儲存或回憶。
STFP選擇性啟用與AOB形成突觸連線的COApm神經元 （Credit: Nature ）
天生食物偏好： 首先，研究評估了小鼠的天生食物偏好，結果表明小鼠對某些食物氣味有顯著的偏好（圖a）。
STFP訓練： 然後，進行STFP訓練，透過示範者（Demonstrator）小鼠向受試者小鼠傳遞食物氣味偏好。訓練後的小鼠表現出對示範者小鼠食用食物的偏好（圖b）。
逆行示蹤： 利用逆行示蹤技術，研究發現COApm神經元向AOB投射（圖c，左側為示意圖，中間為代表性影像；右側為同側和對側COApm中AOB投射神經元的百分比）。
單突觸興奮性輸入： 實驗表明，AOB投射的COApm神經元接收來自AOB的單突觸興奮性輸入（圖d，實驗策略示意圖；圖e，右側為單突觸電流的振幅，層2（L2）：tdT+，n=17；tdT-，n=13；層3（L3）：tdT+，n=15；tdT-，n=20；P=4.1×10^-9）。
光遺傳學抑制： 透過光遺傳學方法，研究顯示使用6-氰基-7-硝基喹喔啉-2,3-二酮（CNQX）、D-(-)-2-胺基-5-磷酸戊酸（APV）和匹克羅毒素（PTX）抑制COApm電流（圖f，n=9個細胞，PTX+CNQX+APV vs. PTX，P=0.0039）。
COApm神經元的選擇性啟用： 成功的STFP訓練顯著啟用了AOB投射的COApm神經元，而未能成功訓練的情況則沒有這種現象（圖1h-j）。此外，僅氣味或社互動動（沒有STFP訓練）的條件並未啟用COApm神經元，表明STFP訓練，且不僅僅是嗅覺或社互動動，能夠刺激AOB-COApm投射。
結果表明，食物偏好社會傳遞（STFP）選擇性啟用了大腦皮層杏仁核後內側核（COApm）中與副嗅球（AOB）形成突觸連線的神經元。這些結果揭示了COApm在STFP記憶形成中的關鍵作用，進一步表明STFP不僅涉及嗅覺資訊的處理，還需要社交資訊的整合。透過逆行示蹤、光遺傳學和行為實驗，研究清晰地描繪了COApm與AOB之間的神經連線及其在STFP記憶鞏固過程中的重要性。
COApm與AOB的連線
透過逆行示蹤和光遺傳學實驗，研究發現COApm的層三神經元向AOB投射，並接收來自AOB的單突觸興奮性輸入。這些連線在STFP記憶的鞏固過程中發揮了重要作用。
基因表現變化
單細胞和空間轉錄組學分析顯示，STFP記憶形成引起了COApm中一系列與突觸重塑相關的基因表現變化。這些變化主要涉及蛋白質合成和突觸結構的重組，提示COApm透過基因表現機制來介導STFP記憶的鞏固。
蛋白質合成的作用
局部使用蛋白質合成抑制劑（如anisomycin）處理COApm後，發現這種處理可以完全阻斷STFP記憶的長期保持，進一步支持了COApm在記憶鞏固中的蛋白質合成依賴機制 。
COApm到AONm的投射介導了在COApm中鞏固的記憶傳遞 （Credit: Nature ）
AONm神經元沈默： 透過在COApm中感染AAV1-Cre病毒，並在AONm中感染AAV-DJ-DIO-TeNT或GFP病毒，沈默接收COApm輸入的AONm神經元（圖a）。在STFP訓練後的一天進行AONm神經元沈默，結果表明這種處理破壞了長期STFP記憶，表明AONm對從COApm傳遞記憶鞏固訊號至關重要。
化學遺傳學抑制： 為了獨立確認這一結論，研究人員使用化學遺傳學方法（圖b）。他們在同時投射到AONm的COApm AOB投射神經元中表達hM4Di受體。訓練後，透過立體定向操作在AONm局部註射CNO，結果顯示，抑制COApm到AONm的輸出再次選擇性地損害了長期STFP記憶。
研究總結認為，STFP記憶在COApm中迅速鞏固，COApm的選擇性作用似乎在於介導依賴蛋白質合成的計算過程，這些過程綜合了社交和嗅覺輸入。研究提出，社交輸入直接從AOB傳遞到COApm，而嗅覺輸入則透過梨狀皮層（piriform cortex）和腹側海馬（ventral hippocampus）間接傳遞。 研究還發現，對AOB進行類似實驗並不會減少記憶鞏固，這作為對AONm操作的額外對照。
結果表明，大腦皮層杏仁核後內側核（COApm）透過前嗅核內側核（anterior olfactory nucleus medial, AONm）的投射，介導了記憶鞏固訊號的傳遞。 透過沈默AONm神經元以及抑制COApm到AONm的投射，實驗顯示這些操作會破壞長期STFP記憶，證明了AONm在記憶鞏固訊號傳遞中的關鍵作用。 這些結果揭示了一個從AOB到COApm再到AONm的完整記憶傳遞通路，強調了COApm在社交傳遞食物偏好記憶中的核心作用，並進一步支持了依賴蛋白質合成的記憶鞏固機制。
記憶鞏固的神經機制
研究表明，記憶的鞏固一般分為兩個階段：初期的分子鞏固階段，依賴於蛋白質合成；後期的系統鞏固階段，依賴於大腦不同區域間的交互作用，如皮層、杏仁核和海馬。該研究透過詳細的神經回路和分子機制分析，揭示了COApm在初期分子鞏固階段的關鍵作用 。
COApm的獨特功能
與其他大腦區域如腹側海馬和前額皮層（orbitofrontal cortex, OFC）不同，COApm僅在STFP記憶的初期鞏固階段發揮作用，而不參與記憶的獲取、儲存或回憶。這一發現不僅區分了不同大腦區域在記憶形成中的功能，還為理解記憶鞏固的特異性提供了新的視角 。
理解記憶形成的神經機制對神經疾病的研究具有重要意義。許多神經疾病，如艾爾茨海默病和創傷後應激障礙（PTSD），都涉及記憶的獲取、鞏固和回憶過程。透過深入研究COApm在記憶鞏固中的作用，可能為這些疾病的治療提供新的靶點和策略。
該研究透過多種實驗手段，詳細探討了COApm在STFP記憶鞏固中的關鍵作用，揭示了其透過整合社交和感官嗅覺輸入，介導蛋白質合成依賴的記憶鞏固機制。透過單細胞和空間轉錄組學技術，進一步揭示了COApm中基因表現的特異性變化，為理解記憶形成的神經機制提供了新的視角。 這些發現不僅深化了我們對記憶鞏固過程的理解，也為相關神經疾病的研究提供了重要的參考 。
參考文獻
Liu Z, Sun W, Ng YH, Dong H, Quake SR, Südhof TC. The cortical amygdala consolidates a socially transmitted long-term memory. Nature. 2024 Jul 3. doi: 10.1038/s41586-024-07632-5. Epub ahead of print. PMID: 38961294.
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07632-5
責編 |探索君
排版|探索君
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