對很多糖尿病患者來說，用藥是一場曠日持久的「戰役」。一位成年患者，出差到另一個城市時，可能第一件事就是找冰箱冷藏針劑。當患者每天需要多次註射藥物時，有人因怕受到歧視，不得不躲避人群，偷偷註射，稱為「隱糖」。這都是患者們備受煎熬的時刻。
人類與糖尿病的「拉鋸」歷時三千多年。其中，最大的成果是1921年人類發現胰島素。這是控制血糖的「靈丹妙藥」，讓糖尿病從不治之癥到可控可治。然而長期以來，盡管糖尿病治療已取得重大創新突破，但糖尿病患者在日常管理中仍然面臨難以逾越的「鴻溝」。接受胰島素治療的患者需要每天進行註射，有人甚至需要每天2至4次註射。每天打針的痛苦不僅在於生理，更在於日常生活中，他們被時刻提醒：自己是個病人。
目前，這一切有望迎來跨越性的變化。6月，國家藥品監督管理局正式批準了一周註射一次的依柯胰島素在中國的上市申請，這是由諾和諾德公司最新研發的基礎胰島素周制劑，用於治療成人2型糖尿病。
胰島素周制劑時代正式開啟。
2024年是諾和諾德中國成立的30周年。圖/受訪者提供
糖尿病療法迎來突破
糖尿病是一種常見的慢性疾病。當胰腺產生不了足夠的胰島素或人體無法有效利用所產生的胰島素時，就會出現糖尿病癥狀。目前，中國成人糖尿病患者超過1.41億。
隨著時間推移，糖尿病會損害心臟、血管、眼睛、腎臟和神經，糖尿病及其並行癥給患者帶來身體、心理以及經濟方面的多重負擔。一份題為【糖尿病態度、期望和需求研究2】的調查報告指出，在中國，52％的受訪患者會因為糖尿病感到內心痛苦，而40％的受訪患者家屬則因擔憂患者而承受較大壓力。
胰島素治療是糖尿病治療中不可或缺的基石治療手段，但患者的期待仍未被滿足。數據顯示，93％使用胰島素的患者和91％的醫生表示，希望胰島素無須每天註射即可良好控制血糖。對多數患者而言，每天註射是一個很大的負擔，而治療依從性不佳，是糖尿病治療長期面臨的臨床困境。
上海的柴女士50歲那年被查出患有2型糖尿病，之後一直透過口服藥控制。她從小就怕打針和抽血，上班又忙，打針很不方便。「醫生讓我打，我就是不打。」這一拖，就拖了10年，直到2015年因為餐後血糖居高不下而住院，此時再檢查，她卻發現，自己的胰腺已經不能自行生產胰島素。
一個糖尿病患者如果每天註射一針胰島素，一年就是365針，胰島素周制劑誕生後，這一數位減為原來的七分之一，也就是只需50多針。如果將時間拉長到十年，對比會更加直觀：3650針vs.520針。對患者而言，這不只是蒼白的數位，而是生活的改變。
「周制劑是一個非常大的進步。」胰島素周制劑中國Ⅲ期臨床試驗主要研究者、解放軍總醫院第一醫學中心母義明教授對【中國新聞周刊】說。在他看來，患者拒絕使用胰島素的重要原因是擔心胰島素治療會影響生活、感覺每日註射不便，以及缺乏正確使用胰島素的信心。胰島素周制劑的落地，有助於簡化患者的治療方案，推動及時的胰島素治療，減少臨床治療惰性。
但從日制劑到周制劑的跨越絕非一朝一夕。從最初的動物胰島素，到人胰島素，再到後來的胰島素類似物、雙胰島素、胰島素與GLP-1RA聯合制劑、胰島素周制劑……一代又一代的藥物研發者在一個多世紀的長途跋涉中，付出了巨大的努力。胰島素療法終於再一次取得了顯著突破。
同時，母義明提醒，周制劑不能解決所有問題，只是給某些未被滿足需求的患者提供了一個新的治療手段，「不能有了周制劑就不再關註餐時胰島素，因為有些患者使用周制劑後，餐後血糖仍然控制得不好」。在他看來，糖尿病是一種慢性病，人數多、治療的難度也大。具體到每個個體，治療的策略有可能都不相同，關鍵是要選擇「最適合的治療手段」。
「從最初就全力以赴」
2024年是諾和諾德中國成立的30周年。
今年3月19日，諾和諾德宣布了一項「大手筆」投資：投資約40億元人民幣，啟動天津生產廠的無菌制劑擴建計畫。據了解，此次擴建計畫將采用全球領先的隔離器技術，為制劑生產提供更高水平的無菌保障，計劃於 2027 年建設完成。目前，諾和諾德在華上市的胰島素產品都已實作了在地化生產，透過這次投資，未來將進一步提升產能，更好地滿足患者的需求。同時，投資也會帶動區域經濟協同發展，以天津生產廠為例，國內供應商有400多家，約70％來自京津冀地區。
此次大規模增資，距離上次僅時隔一年。2023年第一季度，諾和諾德投資11.8億元人民幣啟動了成品車間擴建計畫，引進預填充註射筆生產線。
諾和諾德中國天津生產廠，諾和諾德的全球戰略性生產基地之一。圖/受訪者提供
天津，是諾和諾德在中國發展的出發地。作為最早進入中國市場的跨國藥企之一，諾和諾德1994年起開始布局中國，最初三年內，就迅速建立了集研發、生產與營運為一體的全產業鏈布局，其中，天津生產廠是諾和諾德全球戰略性生產基地之一，在全球供應鏈中發揮著重要作用。其位於北京的研發中心，成為跨國制藥公司在中國的第一個研發中心。「我們早在30年前就投下了對中國的‘信任票’。」諾和諾德全球高級副總裁兼大中國區總裁周霞萍對【中國新聞周刊】說。
中國是諾和諾德全球第二大市場。近年來，諾和諾德持續增加在華投資，升級全產業鏈，在中國形成了「雙中心，三引擎」的新戰略布局。「雙中心」指的是地區總部在天津和上海；「三引擎」指的是生產引擎位於天津、研發引擎位於北京、貿易和創新引擎位於上海。「這能讓我們更好地協同，也為諾和諾德在中國長期的永續發展奠定了重要的基礎。」周霞萍強調。
隨著中國加速對外開放，改善國內創新藥研發、審批環境，越來越多的跨國藥企將中國市場作為一個重要的板塊。諾和諾德在中國的發展模式一開始就很堅定：在中國建立一套從早期研發到後期臨床，一直到新藥上市的完整體系。
回顧過去30年，周霞萍說，如果用一句話來形容諾和諾德和中國的關系，「那麽應該是：從最初就全力以赴，改變糖尿病和其他嚴重慢性疾病」。
首次「零時差」獲得上市批準
依柯胰島素在中國獲批之前，已經在歐盟、瑞士、加拿大、澳洲、日本獲批。值得註意的是，這款藥物與歐盟的獲批時間只差一個月，這是中國創新藥引進的一個重大突破：諾和諾德首次實作在中國、歐盟和美國同步開展臨床試驗、同步遞交上市申請，實作了創新藥在國內外獲批的「零時差」。這款重磅新藥也將在今年的進博會亮相。
時間倒回到2018年，諾和諾德總部領導來中國考察後不久，諾和諾德大中國區醫藥品質部企業副總裁張克洲帶領團隊來到丹麥，他是帶著一個事關中國患者的關鍵任務來的。
他希望，總部將中國納入諾和諾德的全球臨床開發計劃，從而推動中國與全球同步開展臨床試驗、同步遞交新藥上市申請和獲批上市，讓中國患者同步受益於全球創新藥。「過去幾十年，公司的全球同步研發主要針對美國、歐洲和日本市場。」張克洲說。
如何說服總部？張克洲心裏很清楚，一個清晰、易懂且邏輯性強的「中國故事」至關重要，這個故事應包含幾個方面：持續改善的中國新藥審批政策環境、健康且增長迅速的中國市場，以及萬千中國患者的迫切需求。
2015 年前，創新藥在中國的獲批時間平均比國外晚5—7年，但之後，中國藥品審評審批制度改革加速推進。2015年8月，國務院發文，提出支持國際多中心臨床試驗，允許國外藥品在中國同步開展臨床試驗。而過去規定，國外沒有上市的藥品不能進入中國，相應地，臨床試驗的啟動和完成也總晚於國外。
從2018年起，國內臨床試驗審批時間從原本的十幾個月縮短到60天，曾制約新藥開發速度的這一環節不再成為卡點。此前一年，最大的變化是原國家食品藥品監督管理總局加入ICH（國際人用藥品註冊技術協調會），使中國的藥品監管審批逐漸與國際接軌。
這是「中國同創」計畫誕生的背景。「中國同創」對外宣布的時間是2020年4月，這也是諾和諾德在中國構建新藥生態系中最重要的一環。
該計畫是諾和諾德推動中國加入全球同步臨床研究，實作從臨床試驗到新藥遞交申請全球同步的具體操作指南，目標是在2025年後，90％以上的全球創新藥在中國同步送出新藥上市申請。讓患者能盡快用上創新藥，是該計畫始終堅守的初心。該計畫也標誌著中國在諾和諾德全球創新戰略中的地位提升至最高級別。「這是一場雙向奔赴。全球高層對中國市場很了解，當時也看到了中國醫藥創新環境、新藥審評審批制度的不斷改善。」周霞萍對【中國新聞周刊】說。
張華是中國外商投資企業協會藥品研制和開發工作委員會（RDPAC）藥政事務部負責人，該委員會是中國跨國藥企集聚的行業組織。她認為，一周註射一次的胰島素在中國的順利獲批，得益於三個因素：外部環境上，中國藥品審評審批制度改革是根本；在內部，諾和諾德總部願意將中國納入全球多中心臨床計劃的決定也很關鍵；另外，該藥物的Ⅲ期臨床研究無論速度還是品質都有保證。「這些是其他跨國藥企都可復制的經驗，如果一切順利，未來，一款創新藥在中國與全球上市的時差將被壓縮到1—2年。」她說。
根據RDPAC調研，2017年1月至2020年10月，45家會員企業中僅有不到10％的新藥上市申請得以實作同步遞交，到了2023年，這一比例上升到約30％。但這個數位距離全面實作「零時差」還有不小提升空間。目前中國尚未充分加入全球同步研發，在張克洲看來，核心挑戰主要集中在早期臨床試驗階段。
張克洲發現，很多醫院無法同時承載大量臨床試驗，核心問題在於缺乏足夠的具有專業臨床研究能力的醫生。
因此，提升中國臨床機構的研發能力，是「中國同創」的另一個重要內容。諾和諾德中國是諾和諾德全球第一個正式使用「戰略合作中心」模式來推動臨床試驗開展的分部。首批戰略合作中心的選擇，不僅基於既往20年在中國所有臨床試驗的大數據，更充分響應國家衛健委正在推行的分級診療制度。截至目前，諾和諾德臨床研究戰略合作中心已拓展至十余家醫療機構的數十個專業科室。「我們對戰略合作醫院展開了全面的能力提升培訓。」張克洲說。他指出，加強中國臨床機構的能力建設，是進一步推動創新藥在中國上市「零時差」的關鍵。
「以患者為中心」
作為一種全身代謝性疾病，糖尿病需要全程管理，藥物治療只是其中一環。
在中國，約36.7％的成人患者知曉自己患有糖尿病，32.9％的患者接受治療。國際糖尿病聯盟（IDF）在第10版【全球糖尿病地圖】中提供的一組數位表明，截至2021年底，中國成人糖尿病患者數量居全球首位，在龐大的糖尿病患者中，血糖控制達標的患者僅占16.5％。「也就是說，如果10個人中有3個人去就診，大概只有1.6個人血糖控制達標。」母義明強調。他認為，最近10年，雖然糖尿病的知曉率、就診率、治療率和達標率等各項指標都有一些提高，但仍不太理想。糖尿病防治與管理任務仍然艱巨。
「原因可能是多方面的。」周霞萍分析說，除了藥物可及性以外，糖尿病本身屬於「沈默的疾病（silent disease）」，早期發病時比較隱性，再加上其病因多、病程長，如果不及時發現與治療，容易產生一些嚴重並行癥，甚至可能引起死亡。此外，中國的人口基數大、地理範圍也大，不同地區對疾病的認知與防治能力差異很大，很多基層的診療能力跟不上，這些因素都不利於糖尿病患者的「早診斷、早治療與早獲益」。
實際上，糖尿病管理中，基層是第一道防線，針對糖尿病的早期篩查與辨識，基層醫生的作用至關重要。
多位專家指出，要想守好第一道防線，需要政府、社會、企業以及每位醫務人員共同努力。
政策層面，國家已將糖尿病管理納入地方政府的績效考核指標。【健康中國行動（2019—2030）】提出了一個明確行動目標：到2022年和2030年，18歲以上居民糖尿病知曉率分別達到50％及以上和60％及以上；糖尿病患者規範管理率分別達到60％及以上和70％及以上。「這是一個很有雄心的目標，提出了具體的行動計劃後，政府也在鼓勵社會各方與之攜手，共同努力推動糖尿病的防治與管理。」周霞萍說。
多年來，諾和諾德陸續支持了一系列計畫。糖尿病篩查方面，諾和諾德於2016-2023年，共計在全國支持開展31000余場活動。
2017年開始支持的「藍色縣域」計畫助力縣域醫院內分泌科室建設發展，截至2023年已覆蓋全國1500余個縣區近2600家醫院。另一個計畫旨在透過培訓提高基層全科醫生的糖尿病診療能力。「突破以糖尿病為代表的慢病管理屏障的關鍵，就在於能否快速、全方位地推進分級診療，目前在體制機制、激勵政策與人才培養等各方面要進一步完善。」周霞萍分析說。
創新是諾和諾德中國的核心貢獻。截至今年7月，諾和諾德共將22款創新藥物和11款創新註射裝置引入中國。2023年，諾和諾德釋出了在中國的長期規劃——「贏+2030」長期戰略。面向未來，公司的長期願景沒有變化。
一方面，加速創新，繼續推動「中國同創」的實施和加速，把更多創新產品帶到中國。在立足糖尿病領域的同時，諾和諾德也在進軍更多疾病領域，在肥胖癥、血友病、生長障礙以及其他嚴重慢性疾病，如心血管疾病、慢性腎臟病、代謝功能障礙相關脂肪性肝炎、艾爾茨海默病等多個新治療領域，諾和諾德中國在準備或正在開展多項臨床試驗。目前，從臨床試驗來看，諾和諾德中國已全面進入公司所有疾病領域。
另一方面，諾和諾德希望繼續助力「健康中國2030」的實作。「在慢病預防方面也做出我們的貢獻，以推動公眾建立對糖尿病的正確認知。」周霞萍說，「每個個體是自己健康的第一責任人，當越來越多人意識到這點，就更易接受慢病長期管理的理念並積極參與。」
「騎跡」車隊，中國第一支由糖尿病患者組成的自由車隊。圖/受訪者提供
針對糖尿病的綜合管理，科學運動扮演著重要角色。患者黃棟意識到這一點時是22歲。9歲那年，他被確診為1型糖尿病，此後需要每天註射胰島素。2017年，由中國醫藥衛生事業發展基金會攜手諾和諾德創立的「改變糖尿病基金」正式成立，該基金鼓勵並支持糖尿病患者透過運動的方式來對抗由糖尿病帶來的心理負擔，倡導積極的生活態度，黃棟成為首位受助者。2017年，他參加了「騎跡改變糖尿病」計畫，從廈門出發，途經上海、天津，最後到達北京，1800公裏的騎行之後，他知道，自己可以在改變糖尿病這件事上做得更多。
真正打上胰島素之後，上海的柴女士也意識到，以前的自己走過多少彎路。現在，她每天和普通人一樣一日三餐，合理控制，只要血糖穩定——並不意味著要完全擺脫甜食，這對從小喜歡吃糖泡飯的她來講，意義重大。20多年的糖尿病生涯裏，她懂得了一點：糖尿病控制，藥物、飲食、運動、監測和教育是五駕馬車，作為一名沒有並行癥的老人，她最開心的是：「我沒有失去我的生活。」
作為諾和諾德首位土生土長的中國籍高級管理者，2018年4月，周霞萍加入諾和諾德，目前已在醫藥行業深耕30多年，而在更早之前，她曾是一名醫生。從醫六年，後來進入制藥領域，職業轉換讓她對「以患者為中心」的初心有了不同的理解。她認為，身為醫生的責任，就是用合適的治療手段來治療每個患者。但醫藥行業與之不同的是，一款創新藥的誕生，可以規模性地幫助到千百萬患者。
「制藥行業裏有一個說法，我們的工作非常有意義，能夠規模化改善人們的健康狀況。在諾和諾德，一個世紀以來，‘以患者為中心’始終刻在我們的DNA當中。」周霞萍說。
記者：霍思伊
編輯：杜瑋
