【文/觀察者網專欄作者 潘禺】
布蘭登·費舍和哈里遜·福特主演的美國電影【良醫妙藥】講述了這樣一個故事：
約翰·克勞利的兩個孩子患上了一種罕見的遺傳病龐貝氏癥，在二女兒的一次瀕危搶救後，約翰沖動之下飛去了內布拉斯加大學，求見龐貝氏癥研究專家勞勃·斯通希爾教授。
斯通希爾教授為約翰一家的真誠所動，決定辭職與約翰共同創立一家公司，致力於龐貝氏癥藥物的研發。為了給新公司拉投資，約翰不得不克服一系列困難，甚至頻頻惹惱不通人情、極難相處的斯通希爾教授，全力以赴和死神賽跑……
【良醫妙藥】劇照
這是一個根據真人真事改編的著名電影，展現了約翰·克勞利為找到龐貝氏癥的治療方法而進行的奮鬥和犧牲。
今年初，美國國會的【生物安全法案】將中國藥企藥明康德列為打擊目標，立法程式至今仍在推進。全球最大的生物技術貿易組織BIO的CEO雷切爾·金第一時間表示了反對。但一個月後，風雲突變，BIO換了領導。
新上任的CEO正是電影中那個約翰·克勞利（角色與真人同名）。3月12日，藥明康德宣布自願脫離BIO。緊接著的第二天，克勞利撤回前CEO反對【生物安全法案】的意見，支持該法案並將終止和藥明康德的合作。
充滿戲劇性的是，克勞利為救治女兒創立的藥企，就有重要產品是和藥明生物合作生產的。這被藥明康德看成是與他關系好的證據，在對外宣傳時還曾講過這個故事。
「生物技術是美國的國家安全當務之急」，這句話在克勞利上任後成了BIO優先事項。
出於這樣的觀點，克勞利表現出公私分明，盡管許多議員和業內人士都反對把小院高墻的做法用於醫學，這畢竟是造福人類的事業，但曾為女兒的疾病奔波的克勞利，似乎並不認為人道主義應該高於國家利益。他上任後，對此不贊同的BIO高層大量離職。
克勞利領導BIO進行的一項調查顯示，許多成員需要八年的時間才能從中國合作夥伴那裏轉移已上市藥物的生產，這一調研結果推動了【生物安全法案】在立法程式中被修訂，對藥明康德和藥明生物的「寬限期」從2年延長到8年。
生物技術領域對行業外的人比較陌生，不少人是在醫藥基金的投資中，才第一次聽到藥明康德的名字。但這家企業在業內舉足輕重，就憑一個數據便能說明問題——藥明康德參與了美國四分之一藥物的研發，可想而知這是什麽概念。
藥明康德是一家什麽樣的企業？是如何在過去二十年裏取得成功的？這家為美國市場生產了大量藥物，為美國人的健康做出巨大貢獻的企業，又是如何成為美國國會議員們要立法打擊的目標的呢？
等待藥企的兩個懸崖
2016年，作為美國兩黨的總統候選人，川普和桑德斯在一個問題上達成了共識。他們反對輝瑞與艾立建這一史上最大的醫藥企業合並。桑德斯痛批，輝瑞交易是為了避稅的「不愛國」行徑，並指責輝瑞的裁員和削減研究經費，川普則表示：「輝瑞帶著大量工作離開我們國家，僅這一點就令人反感。」
川普和桑德斯所說的，是指合並後的新公司會遷往避稅天堂愛爾蘭都柏林，這能讓已經落戶紐約166年的輝瑞節約很大一筆稅金。這和裁員與削減研發一樣，都反映了當時全球制藥行業的深層變革。
二戰後，藥物研發曾迎來「黃金時代」。政企校的聯手，軍隊對抗生素、血漿的新需求，私人醫療保險的普及，都是這一年代制藥行業大步擴張的動力。
當時美國的制藥行業，遠沒有成熟，這就需要政府來輸血，給錢、給地、給裝置、給資源。為了開發新的抗生素，美國政府給企業提供了大量研發資金，藥企當時「不差錢」，能夠自己引領藥物的發現與開發。
但制藥行業的好日子並不能永遠維持下去。因為有兩個懸崖正在前面等候。
一個是「B輪融資懸崖」。隨著行業成熟，美國對生物創新藥的扶持會更多考慮產業整體的財稅優惠，這對雙創小公司來說就遠不解渴。但靠風投來買單，小公司的容錯性又無法滿足投資者的需求。「B輪融資懸崖」指絕大多數美國的生物技術公司都撐不過B輪，相比大藥企，他們的人力物力財力都非常有限。
但大藥企也在面臨收入增長的停滯和成本上升。這就要說到的「專利懸崖」。藥物一旦專利失效，競爭對手就會以更低價格生產，企業收入因此大幅跳水。
一種趨勢漸漸形成，每當藥企發現藥物所需的新化學實體（NCE），他們的估值就上漲，而每當有專利失效，他們的估值就下跌。
但與此同時，研發成本不斷攀升，轉化為治療用藥的周期、藥物審批時間卻都越來越長。藥物研發到投向市場的平均周期已達15年以上，耗資十多億美元。
專利失效、政府價格管制、仿制藥的競爭都不斷蠶食著藥企的營收，壓縮著利潤空間。由於醫療保健GDP占比高達17%，美國兩黨賽局醫保降費已經持續半個多世紀，談判降價、提高藥品供給，減少獨家權、設定國際參考價格等控制藥費的政府措施先後出台。
而在財政壓力下，美國政府的經費支持也在減少。
輝瑞這樣的巨頭也開始面臨收入困境了。
輝瑞與艾立建的合並，可以說就是對「專利懸崖」等收入困境的一種應對。當一些新興生物技術公司的新治療藥物已進入開發後期，大藥企就會出手收購，同樣是基於此的考量。
除了裁員、並購與避稅，美國醫藥行業面對這兩個懸崖，又開始采取另一種戰略。
那就是合約研究外包（CRO）和合約加工外包（CMO）模式。藥企不再由內部完成所有工作，而是將研發工作外包給具有相當科創能力但成本更低的專業公司，這些專業公司也大都由前藥企高管或科學家創立，而這一產業也漸漸從美國、西歐轉移到中國和印度，特別是中國的大學能夠提供大量高技術水平的畢業生。當然，這些中國公司並不會止步於做研發外包，也會向藥物發現和開發邁進。
要理解藥明康德這樣的企業從何而來，必須先理解上述這一大背景。
藥明康德誕生記
1993年，默克公司的科學家博德溫，也被公司提前退休了，盡管他擁有180多項專利，曾研發出許多賺了大錢的突破性藥物，其中就包括大名鼎鼎的暢銷藥物胃舒達。
不情願的他將註意力轉向當時的一種新的組合化學技術。哥倫比亞大學的克拉克·斯迪爾與冷泉港實驗室的麥可·威格勒開發了一種新技術，能以比傳統方法更低的成本，快速合成出數十萬的小分子化合物。用傳統的人工合成方法，一位化學家每年只能合成25-50種化合物，從中要篩選出可能入藥的先導化合物。
可用的化合物數量不足，是當時新藥研發面臨的瓶頸。在藥物開發過程中，從篩選到體外試驗、動物試驗、直到臨床前試驗，嘗試數千甚至數萬個化合物，最終可能只有1個成功。
博德溫和幾位默克的同事，想把這種技術商業化。1993年3月，博德溫團隊成立了美國藥典公司，並簽了獨家授權，獲得了這一技術的專利套用授權。哥大斯迪爾教授的幾名博士生加入了這家新公司，其中就包括李革。
作為早期的CRO公司，美國藥典乘上了醫藥研發外包的東風。前面說過，生物技術公司力量小，甚至多數撐不過B輪，他們沒有足夠的資源在內部建立全套新藥開發職能，美國藥典這樣的外包公司能在新藥發現與化合物授權授權上提供合作，為他們節省資源，補齊短板。
盡管生意節節攀升，但美國藥典的工作非常耗費人力。要制得不同的化合物，需要不斷用不同試劑重復一個復混成學過程。為了降低價格，最明顯的辦法是把化合物生產搬到低成本的地方去。東歐和印度都是CRO人才套利的市場，而中國也要加入到這一版圖了。
美國藥典預測化合物結構的編碼方法，在當時非常超前，印度還沒有人這麽做。由於李革的中國背景，他與博德溫一拍即合，為什麽不降低成本，把這些工作挪到中國去？博德溫和李革於1999年動身前往中國，尋找合作夥伴。
太湖水，這家位於江蘇省無錫市的國有集團，被認為最具潛力。太湖水有化學領域的生產經驗，比如一項業務是生產綠茶萃取物銷售給美國食品企業作為原料。盡管博德溫和李革在考察後都認為，將部份工作遷往中國可行又經濟，但董事會卻疑慮重重，選擇按兵不動。當時中國還沒有加入WTO，也並不是如今的經濟強國。
李革和博德溫決定自立門戶，他們創辦了藥明康德。李革從美國藥典辭職後出任CEO，博德溫則成了新公司的董事。李革的妻子趙寧也是哥大的化學博士，她也加入了丈夫的新事業。太湖水集團也出了資金，公司落戶無錫，也是為了靠近上海又靠近太湖水總部。在當地市政府的慷慨支持下，藥明康德享受用地優惠和部份稅收減免。
藥明康德創始人李革趙寧夫婦
成立後的第一年，藥明康德招聘了48名員工，其中27名有博士學位。2001年12月，李革拜訪了第一位客戶。藥明康德的第一位客戶最終敲定為默克公司，也就是美國藥典幾位創始人的老東家。藥明康德第一個真正的大合約則來自美國藥典的化學部門，美國藥典的管理層不願在中國成立合資企業，但並不介意外包業務給李革的新團隊。
中國頭部CXO商業成功的邏輯
CXO是從事醫藥外包的企業的統稱。包括CRO、CMO/CDMO、CSO三個環節，分別服務於醫藥行業的研發、生產、銷售三大環節，可簡單理解為研發外包、生產外包、銷售外包。
以藥明康德為代表的中國頭部CXO為什麽能取得今天的地位，以至於對生物制藥並沒有多少理解的反華美國政客，都要搬出國家安全的名義，推動針對性法案來打壓？
中國的人才套利機遇肯定是一個大前提。美國博士畢業生的起薪，可以超過一年20萬美元，但是中國博士的起薪僅為2-3萬美元。有投資者問李革，在中國招募科學家有多難，李革的回答是，不難，因為中國每年能培養出30萬名生命科學相關專業的畢業生。
藥明康德的一名技術人員
但僅有價格競爭力還是不夠的。從藥明康德的誕生記中，不難看到這類公司有一個熟悉的人脈圈，比如默克、美國藥典等藥明創始人前東家。研發外包雖已成為普遍做法，但對於需要智慧財產權交換的復雜計畫，客戶一定是難以放心的，因此管理層的經驗和人脈至關重要。
藥明康德的一位投資者對此這樣評價：「如果不是因為李革，如果沒有他、博德溫博士、還有他身邊其他人的信譽，那麽公司永遠不可能成功。為什麽？因為他們要接觸智慧財產權，這些智慧財產權借來後，工作完要還回去。如果這一點有任何違規，公司馬上就完蛋。」
中國頭部CXO能起步，要歸功於強大的國際人脈和業內的信任。但有了這些依然還不夠。
印度是中國之外另一個CXO產業核心區，如果拼人力成本，拼人脈關系，印度也有一定的優勢，但雖然印度的CRO/CDMO領域也增長迅猛，高端產能卻依然稀缺，因此做不到中國這樣的頭部。
類似半導體晶圓廠代工，CXO存在技術代差，而即使是同類技術，也存在質控合規和生產效率的差別。相較於已開發國家和其他開發中國家的供應商，中國CXO的質控能力是關鍵優勢。
【仿制藥的真相】就披露了印度仿制藥行業為了降本逐利，各種偽造數據、無視安全生產原則的欺詐。行業甚至流出諺語：「我們不建立體系，我們想辦法繞過體系。」這樣的藥物流入醫療體系，後果當然是災難。
即使是歐洲的大型CDMO公司如Catalent，也被曝出過多次品質問題，通不過FDA的檢查，導致「藥王」司美格魯肽灌裝產能出了大簍子，拖累了大客戶諾和諾德。被坑慘的諾和諾德無奈親自下場，出了165億美元的天價，直接收購了Catalent。
作為對比，藥明康德2023年接受了來自全球客戶、監管機構和獨立第三方的748次品質審計，100%符合要求。也就是平均每天都需面對並透過2次嚴格審計。
這還不是故事的全部。靈活性高，合約容易中止，讓中國頭部CRO對藥企又有了更大的吸重力。在大多數藥明康德的合約中，客戶保留單邊終止合約的權利，僅需提前30-90天通知。
中國CXO供應商支持超大規模的快速交付和有彈性的高端產能。相反，印度CXO公司經常無故延後交付，隨意更改交付要求，交付品質也不穩定。
結論也就很明顯了，雖然【經濟學人】稱一些制藥商正在尋找來自印度的替代供應商，但高端產能並不是那麽容易被替代的，哪怕印度的成本優勢確實很大。其實，即使印度自己的制藥業，也嚴重依賴中國供應鏈，2022年印度仍有近70%的原料藥來自中國。
不顧一切的脫鉤
在中國CXO高歌猛進的同時，地緣政治的陰影始終是達摩克利斯之劍。
去年，美國智庫「資訊科技與創新基金會」從10大戰略產業的產值、供應環節、依附性等全方位對比了中美之間的優勢，以全球平均產值對比，目前中國領先於全球的占7個，美國具備優勢的僅有IT資訊服務、生物制藥和飛機。
生物制藥和芯片、大飛機一樣，對美國來說不容有失。
【生物安全法案】目前的草案瞄準了藥明康德、藥明生物等五家中國生物技術公司，限制美國生物制藥公司與其合作。美國試圖加快擺脫對中國生物制造的依賴，已經不顧一切。
首先被犧牲的是美國患者。
檢視了來自世界各地的數百頁記錄後，【紐約時報】也承認，美國人用的許多藥都離不開藥明康德，這家公司為美國市場上銷售額高達數十億美元的藥物生產部份或全部主要成分，包括廣泛用於白血病、癌癥、肥胖癥和愛滋病的治療藥物。
突然脫鉤可能會傷害美國數百萬患者，因此更新後的法案給出了近八年的豁免期。但考慮到美國目前處於20年來最嚴重的藥品短缺，這個過渡真的能夠平穩嗎？
其次被犧牲的還有美國生物制藥公司。
BIO調查了134名受訪者，代表美國124家生物制藥公司，79%的人表示他們至少有一份合約或產品得到了中國CDMO的支持。
前面已經講述過美國小型生物技術公司的「B輪融資懸崖」，這些小公司對中國CRO的依賴尤甚，美國絕大多數的中小Biotech離不開中國CRO，否則會破產。因為在美國、加拿大或歐洲，尋找其它選擇他們都負擔不起。美國本土的頭部CRO公司雖然品質高，但價格則是「極高」，印度的服務雖然低價，但用【經濟學人】的說法，低質到「其寬松的監管標準長期引起美國監管的擔憂」。
最後被漠視和打臉的還有美國地方政府。
藥明康德和藥明生物獲得了數千萬美元的稅收優惠，在麻薩諸塞州和德拉瓦州建立了大型研發和生產基地。這些基地能創造就業和收入，受到了當地政府官員的歡迎。藥明康德設在費城的一個部門正與一家美國生物技術公司合作，為晚期皮膚癌患者提供增強免疫細胞抗癌能力的尖端療法。一邊合作一邊打擊的尷尬，可能也反映了美國政治制度的一些深層問題。
藥明康德在美國德拉瓦州藥物生產基地的奠基儀式，州長和當地官員參與合影。德拉瓦州提供了1900萬美元的稅收資金。
那麽，以藥明康德為代表的中國制藥外包公司，該怎麽應對呢？
心虛的究竟是哪一方，其實並不難看出來。美國國會議員們想著一招致命，還沒打出來，卻又縮了回去，約定8年後再出手，這要是高手對決，是何等的顏面掃地。
中國企業的應對說來也簡單，就是繼續苦修內功。
一位CXO藥企的創始人表示：「與其被政治裹挾，不如回到第一性原理，精心打磨技術和業務，並透過更加國際化的市場開拓方法去建立國際化的品牌。」
早在美國打壓之前，藥明系早已開啟全球布局，已在愛爾蘭、德國、新加坡陸續布局建廠。愛爾蘭工廠正在工藝驗證階段，預計到2025年將實作滿產。
如果對比中美在生物制藥上的競爭力，美國擁有以FDA為核心構建起的醫藥產業創新體系，確實仍有中國無法比擬的技術優勢。
技術是重要的，但並不是萬能的，前面已經用很大篇幅，介紹了藥明康德為代表的中國CXO是如何把握住歷史機遇發展壯大的，在這個過程中，技術不是全部。
生物制藥產業是一個極為依賴於經驗與人力的產業，CXO已經成為醫藥產業發展的基建平台，是行業Know-how的核心。制藥外包本質上是一種圍繞「人」的服務，而不是某個產品或某種原料，是無法靠簡單的技術叠代或擴大規模來取代的。
能以較低的成本提供符合監管、保證品質的服務，又能保證足夠的產能，這是中國CXO無法被替代的關鍵。過去幾年，全球最熱門的藥物產品就是新冠口服藥和GLP-1減肥藥。這兩個需要短時間快速放量，最終都進入「百億美元俱樂部」的品種，都要解決可靠產能問題。無論是輝瑞，還是禮來，只能不約而同找上了中國CXO公司。
這保證了在8年甚至更長時間裏，以藥明為代表的中國CXO公司必然能挺立在牌桌上，繼續打磨技術，向新藥發現的價值鏈上遊進發。而在此之後，全球生物制藥新的產業格局一定會形成，這是任何人不顧一切都無法改變的。
