潮新闻客户端 记者 吴朝香 通讯员 叶筱筠 李文芳
骨骼是癌症早期转移最常见的部位之一，也是癌细胞恶化的「温床」。为什么癌细胞偏偏先找坚硬的骨头下手？浙江大学医学院附属邵逸夫医院范顺武、林贤丰团队的最新研究发现：它们是冲着破骨细胞来的——人体中唯一具有泌酸溶骨功能的细胞。通过贴身「投喂」，癌细胞会「催熟」破骨前体细胞，并使之融合成体积更大、破坏力更强的肿瘤偶联破骨细胞（Tumasteoclast），它就像一台疯狂的「破冰机」，在坚硬的骨头上开辟宜居地带。
基于这一发现，研究团队提出新颖的骨转移「熔断」策略：在骨骼表面布放纳米级的「反破骨地雷」，一旦癌细胞与破骨细胞偶联起来，「地雷」就会即刻触发，物理性杀伤肿瘤偶联破骨细胞，将骨转移遏制于「摇篮」之中。
2024年3月18日，相关论文「靶向初始肿瘤-破骨时空互作以预防肿瘤骨转移」（Targeting initial tumour-osteoclast spatiotemporal interaction to prevent bone metastasis）在Nature Nanotechnology发表。
石头何以变「温床」？
肿瘤转移是癌症发展过程中最为凶险的一环。一部分癌细胞会进入血液，随血液循环全身「游走」，然后在远离原发灶的部位「定居」下来。临床统计显示，骨骼是癌症最早发生的部位之一；癌细胞还常以骨骼为「跳板」，二次扩散到肝、肺、脑等其他脏器。
令人困惑的是，坚硬骨骼似乎并不「宜居」。骨组织中大量钙盐组成了坚固的「铜墙铁壁」，显然会大大妨碍癌细胞的增殖和生长。但事实上，由于骨髓中含有丰富的细胞生长因子，相对于其他部位的转移，骨转移灶的发展速度反而更快。这让范顺武非常疑惑：既然「软化」骨基质是肿瘤转移的前提条件，癌细胞是怎么「啃」下硬骨头的呢？「癌细胞要扩散到骨头，就像要在石头上种花。」范顺武认为，找到其中的答案，就有可能找出早期预防骨转移的方法。
在一次观察转移灶的切片时，博士生顾辰辉注意到转移灶周围环绕了许多破骨细胞。虽说这一幕作为经典现象早已被前人所观察，但研究团队认为，以往的研究还不能完全解释如此近距离、高密度的原因。「癌细胞和破骨细胞贴得这么近，是在做什么呢？」这个关键问题把他们引向了一个全新发现。
贴身「投喂」破骨细胞
破骨细胞是人体中唯一具有泌酸溶骨功能的细胞，它们平时以「预备役」状态待在骨组织中，在一定条件下，它们能被激发并「合体」成巨大的多核的成熟破骨细胞。少量成熟的破骨细胞负责吸收骨质，然后由成骨细胞分泌钙盐重新生成骨质，从而维持一定的骨更新水平。「这一过程类似于修补破损的路面，破骨细胞负责铲平破损的‘路面’，再由成骨细胞重新铺设路面」。顾辰辉说。在临床上，破骨细胞的过度活跃是导致骨质疏松的直接原因之一。
研究团队首先发现了癌细胞的「作案工具」。在扫描电子显微镜下，顾辰辉发现肿瘤偶联的破骨细胞的边缘非常毛糙，原来那是许多1微米左右的带柄囊泡。研究团队判断，这是清华大学的俞立教授最新发现的一种新的细胞器——迁移体。「我们观察到的囊泡与迁移体无论是在形成过程、外形、尺寸上都十分相似」。顾辰辉说。
原来，癌细胞一「着陆」骨表面就向破骨细胞大献「殷勤」。它们通过迁移体向破骨细胞传递RNA、蛋白质等胞质成分，大批量「催熟」破骨细胞。 打开癌细胞呈递的这份「菜谱」，其中含有非经典破骨分化转录复合体相关mRNA。「癌细胞来源的mRNA能让破骨前体细胞在非正常状态下分化为破骨细胞。」博士生田洪森说。「癌细胞是一种代谢旺盛的细胞，它特殊的RNA和蛋白质可以加速普通细胞的代谢」，陈鹏飞博士解释，「它让破骨前体细胞融合成了‘彪形大汉’」。
研究团队认为，这种肿瘤转移灶中的肿瘤偶联破骨细胞在诱导方式、诱导媒介和转录模式上均具有和以往发现的破骨细胞的不同，因此是一种破骨细胞的新亚型。「我们将它命名为Tumasteoclast（TAOC），来定义它是一种和肿瘤（Tumor）偶联的破骨细胞（Osteoclast）」，林贤丰研究员说。经过「催熟」与融合，新的癌细胞偶联破骨细胞一台疯狂分泌酸性物质的机器，帮助癌细胞吸收骨质，铲除障碍。
本进展研究团队主要成员合影 受访者供图
巧设「地雷」 遏制转移
在临床上，癌细胞骨转移十分常见，从医40多年的范顺武接触过许多患者，他们经受着关节疼痛、行动不便的痛苦，原因就可能与癌细胞的骨转移有关。据介绍，目前关于骨转移的诊疗仍存在局限性：病灶一般要达到毫米级尺度才能被X光和CT等影像学手段检测到。「我们必须找到一种方法，在癌细胞早期诱导破骨细胞时就‘歼灭’它们。」范顺武说，只有实现细胞级别的肿瘤杀伤，才有可能将骨转移扼杀于「摇篮」之中，达到预防骨转移的效果。
基于新的研究发现，研究团队提出：把癌细胞与破骨细胞的「偶联」行为作为药物靶向的目标。「癌细胞是很狡猾的，常规使用的癌细胞靶中，经常以特定的分子来作为靶标，但癌细胞可能采取‘易容’等手段逃避识别。」林贤丰介绍，他们提出思路是以癌细胞与破骨细胞的偶联「行为」作为靶标。
研究概念图：肿瘤细胞（左下）通过迁移体向肿瘤偶联破骨细胞（TAOC，右上）进行「贴身投喂」
研究团队曾经研发可以在破骨细胞的酸性封闭区特异性释放「小苏打」（碳酸氢钠）脂质体，用于骨质疏松中破骨细胞的抑制，相关研究发表在JACS杂志。受这一策略的启发，他们研发了一种新型「反破骨地雷」。陈鹏飞介绍，在这枚纳米尺度的脂质体「地雷」中有两种物质：一种是碳酸氢钠，能和破骨细胞分泌的酸反应产生气体，从而引爆「地雷」；另一种是磷酸氢二钠，在「地雷」引爆后磷酸氢根离子会与原位的钙离子形成「锋利」的钙磷结晶，「刺」入癌细胞的细胞膜，对癌细胞造成物理破坏。
团队还在「反破骨地雷」表面嵌入了一些四环素分子，它们能让「地雷」定向地布放到骨骼表面。一旦癌细胞偶联破骨细胞「勾结」，它们分泌的酸性物质马上会引爆「地雷」。「这时癌细胞就踩到‘地雷’，变成‘显眼包’了。」林贤丰介绍，「地雷」引爆后形成大量钙磷结晶能有效杀伤癌细胞。由于碳酸氢钠和磷酸氢钠都是体内已有物质，具有生物安全性。这一方案已经在骨转移小鼠模型中得到验证。研究团队称，经过纳米脂质体治疗的小鼠，「清扫」效果令人惊喜。动物实验证明，团队研发的材料和PD-1单抗联合治疗的骨转移灶抑制率可以达到90%左右。
目前，团队完成了多种动物肿瘤骨转移模型效果的验证，并且同步递交发明专利，着手进行临床转化。
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