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水凝胶因其含水量高、载药能力强而广泛应用于生物医学领域。不同类型和数量的氨基酸组合形成各种各样的肽。同时，自组装肽水凝胶由肽形成纳米纤维，纳米纤维进一步缠绕形成水凝胶的三维结构。肽的这种特殊结构和组成赋予了水凝胶特殊的特性和性质。基于多肽的自组装水凝胶在生物医学领域具有多种应用。因此，深入了解基于多肽的自组装水凝胶并探索其应用具有深远的意义。
基于此，来自 青岛大学的于冰教授、山东理工大学丛海林教授团队 系统 介绍了自组装肽水凝胶的结构、制备、性能及生物学应用，同时对多肽自组装凝胶的未来发展进行了展望 。相关研究成果以 「Preparation and Properties of Self-Assembling Polypeptide Hydrogels and Their Application in Biomedicine」 为题于2024年3月27日发表在 【ACS Materials Letters】 上。
1. 自组装肽水凝胶
根据类型不同，多肽水凝胶主要包括天然多肽水凝胶和修饰多肽水凝胶。天然多肽水凝胶通常由生物聚合物或天然来源的聚合物组成，如海藻酸钠、壳聚糖、透明质酸等天然生物材料及其衍生物；修饰多肽水凝胶是天然多肽与其他聚合物共聚而成的水凝胶。两亲性是自组装过程中的重要因素，肽两亲性分子（PA）作为分子构建单元在许多技术领域具有潜在的应用（图1） 。近年来，大量的肽两亲性分子被设计和合成。PAs库可以自组装成各种聚集体，如纤维、纳米球、囊泡、纳米片、纳米环和水凝胶。
图1 PA分类、形成的不同自组装纳米结构和PA应用概述
目前，已有研究者采用了另一种方法来制备两亲肽水凝胶：利用具有疏水末端和亲水区域的肽两亲分子（PA）。PA主要包括两部分：疏水烷基端和亲水区域。在水性条件下，烷基尾链在疏水相互作用下形成胶束，亲水性β-折叠区域在氢键作用下自组装成圆柱形纳米纤维（图2）。
图2 肽自组装成纳米纤维的示意图
2. 自组装肽材料的结构
自组装肽水凝胶（SAPH）首先由自组装肽自组装成二级结构，然后由二级结构交联、缠结，形成三维网络水凝胶结构。对于自组装肽水凝胶来说，肽的二级结构是决定水凝胶性能的关键部分。在肽自组装的整个过程中，首先通过各种相互作用形成二级结构。 根据构象的不同，肽的二级结构可分为三类：β-折叠结构、α-螺旋结构和β-发夹结构（表1）。不同的肽序列也决定了不同的二级结构，对纳米纤维的结构和最终水凝胶的性能有一定的影响。因此，多肽二级结构的设计和研究是制备自组装多肽的关键水凝胶具有优异的性能 。
表1 自组装多肽水凝胶的二级结构
3. 自组装肽材料的性能
自组装肽水凝胶（SAPH）的研究和制备与自组装肽（SAP）的物理、化学性质等特性密切相关。对于自组装肽水凝胶的凝胶过程，氢键和疏水相互作用是两个主要影响因素。肽可以在不同的温度和pH值之间结合和解离。因此，多肽纤维网络很容易断裂和重组。SAPH的特性决定了它的应用，因此在制造SAPH时需要考虑。 对于SAPH，可以通过改变肽水平、离子强度、温度和pH值来控制肽自组装过程，从而影响SAPH的流动特性（图3） 。
图3 多肽水凝胶的流变特性
4. 多肽水凝胶的制备
基于多肽的水凝胶通常通过物理交联或化学交联的方式进行交联，其组分可分为小分子水凝胶和高分子水凝胶。物理交联水凝胶主要依靠非共价键和可逆化学键的参与主要包括主客体相互作用（图4）、氢键相互作用（图5）、静电相互作用和疏水相互作用（图6）。由于其可逆相互作用较弱，凝胶过程一般是可逆的，机械强度一般较弱，它还受到pH、热量或网络配置过程中离子存在的影响。
图4 通过主客体相互作用制备多肽水凝胶
图5 氢键制备的多肽水凝胶
图6 通过疏水相互作用力制备新型可光降解可注射自修复水凝胶
然而，物理交联水凝胶的物理交联效果通常弱于化学交联。因此，这些物理交联的凝胶容易受到剪切应力等机械力的影响，这也是它们的优点，具有更好的可注射性和愈合能力；相反， 化学交联水凝胶主要依靠共价键，动态共价键利用反应的快速平衡（图7） 。
图7 酰胺键合介导的可注射水凝胶
5. 肽水凝胶的应用
自组装短肽链已被广泛用于开发各种生物相容性材料。 在微观层面，根据不同的实验条件，可以通过调整自组装途径来设计不同形态的纳米纤维、纳米带和囊泡。由于其高生物相容性、高含水量和优异的机械性能，SAPH被认为是一种有前途的生物医学应用材料，在生物技术领域有广泛的应用，如组织工程、输送系统等（图8） 。
图8 自组装肽水凝胶的生物学应用
综上， 自组装肽是由氨基酸单体通过酰胺键连接而成的具有自组装能力的聚合物。具有无毒、免疫原性低、可设计性等优点。同时，它们还具有α-螺旋结构、β-折叠结构等二级结构。因此，近年来，自组装肽被认为是生物医学研究中制备水凝胶的优异候选材料。本文系统综述了自组装多肽水凝胶的设计思路。介绍了其在生物医学领域的一些代表性应用，如递送系统、组织工程等 。
虽然基于自组装肽的自组装水凝胶在生物医学应用中显示出广阔的潜力，但仍然存在一些不足。为了更准确地获得理想的产品，应系统研究自组装肽水凝胶的机理，并进一步探索自组装过程的细节；仍需要一些合理的设计方法来改善这些水凝胶的机械性能，以克服这些水凝胶相对较弱的机械强度和不受控制的溶解和降解；作者还指出，未来希望设计出结构更复杂、性能更好的SAPH，以扩大其应用范围，同时还可以结合其他技术（3D打印等）进行广泛的开发应用。
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