多年来，重复序列一直被认为是 「垃圾 」序列。然而，在 20 世纪 90 年代，许多疾病被发现与重复序列变异有关，包括亨廷顿病等。近年来，随着高通量测序技术的发展以及这些技术成本的不断降低，越来越多的重复元素变异与多种神经退行性疾病在越来越大的队列中被鉴定出来。相关的研究进展对理解重复元件变异的致病性起到了至关重要的作用。
测序技术的进步有助于探索神经退行性疾病与重复元件变异之间的联系。自 2003 年人类基因组计划完成以来，基因组测序取得了重大进展，其中一个主要范例就是短读长测序。然而，短读长测序的局限性在于其读取长度较短，无法准确表征重复元件等基因组复杂区域。长读长测序技术的发展有效地解决了这一难题，该技术自 2017 年以来取得了长足的进步。目前，基于长读长测序的靶向测序技术正被用于研究多种神经退行性疾病中的重复性元素变异，提供变异结构的精确描述。随着成本的进一步降低，预计队列级全基因组 LRS 将进一步扩大神经退行性疾病的候选重复元件变异列表。除测序技术外，人工智能的快速发展也将加深人们对神经退行性疾病中重复元件变异的生物学意义的理解。近年来出现了各种深度学习模型架构，如卷积神经网络、长短期记忆等。它们在自然语言处理方面的卓越成就启发了基因组学和蛋白质组学等生物学应用，产生了 AlphaFold、Orca和 Enformer等前景广阔的成果。虽然人工智能在临床应用中的实用性还有待确定，但现有的人工智能方法已经为迅速识别候选致病重复元件变异和深入了解其致病机制提供了巨大的潜力。
复旦大学陈靖祺团队在【中国神经再生研究（英文版）】（NRR）2025年第3期上发表的综述中，首先讨论了重复元件变异与多种神经退行性疾病的关联，强调重复元件在这些疾病的发展中的潜在作用。然后，回顾了重复元素变异的分子机制，以便更好地理解其致病性。此外，还讨论了在设计工具和方法方面的最新进展，特别是那些基于 LRS 和深度学习等新技术的工具和方法，以准确检测重复元素变异并预测其功能影响。这些不断取得的进展将有助于人们了解神经退行性疾病，并有可能带来新的治疗方案。
文章摘要： 神经退行性疾病发病的分子机制复杂。随着高覆盖率测序技术的发展，研究人员开始注意到，以前在寻找疾病元凶时被忽视的基因组重复区域，是多种神经退行性疾病的积极诱因。文章（1）介绍了通过全基因组关联研究和靶向测序发现的重复元件变异与多种退行性疾病的关联。随着长时间测序技术及其相关工具的发展，疾病相关重复元件变异的鉴定工作已经并将进一步得到推动。（2）总结了重复元素变异在脑退化中的分子机制方面的最新发现，如导致转录沉默或 RNA 介导的毒性功能增益。（3）介绍利用深度学习语言模型等前沿计算模型进行室内预测如何增强和加快对重复元件变异的功能影响的理解。（4）讨论推进当前研究成果的未来方向，以便更好地理解神经退行性疾病并最终实现临床应用。
文章来源： An Z, Jiang A, Chen J (2025) Toward understanding the role of genomic repeat elements in neurodegenerative diseases. Neural Regen Res 20(3):646-659.
