潮新聞客戶端 記者 吳朝香 通訊員 葉筱筠 李文芳
骨骼是癌癥早期轉移最常見的部位之一，也是癌細胞惡化的「溫床」。為什麽癌細胞偏偏先找堅硬的骨頭下手？浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院範順武、林賢豐團隊的最新研究發現：它們是沖著破骨細胞來的——人體中唯一具有泌酸溶骨功能的細胞。透過貼身「投餵」，癌細胞會「催熟」破骨前體細胞，並使之融合成體積更大、破壞力更強的腫瘤偶聯破骨細胞（Tumasteoclast），它就像一台瘋狂的「破冰機」，在堅硬的骨頭上開辟宜居地帶。
基於這一發現，研究團隊提出新穎的骨轉移「熔斷」策略：在骨骼表面布放納米級的「反破骨地雷」，一旦癌細胞與破骨細胞偶聯起來，「地雷」就會即刻觸發，物理性殺傷腫瘤偶聯破骨細胞，將骨轉移遏制於「搖籃」之中。
2024年3月18日，相關論文「靶向初始腫瘤-破骨時空互作以預防腫瘤骨轉移」（Targeting initial tumour-osteoclast spatiotemporal interaction to prevent bone metastasis）在Nature Nanotechnology發表。
石頭何以變「溫床」？
腫瘤轉移是癌癥發展過程中最為兇險的一環。一部份癌細胞會進入血液，隨血液迴圈全身「遊走」，然後在遠離原發竈的部位「定居」下來。臨床統計顯示，骨骼是癌癥最早發生的部位之一；癌細胞還常以骨骼為「彈板」，二次擴散到肝、肺、腦等其他臟器。
令人困惑的是，堅硬骨骼似乎並不「宜居」。骨組織中大量鈣鹽組成了堅固的「銅墻鐵壁」，顯然會大大妨礙癌細胞的增殖和生長。但事實上，由於骨髓中含有豐富的細胞生長因子，相對於其他部位的轉移，骨轉移竈的發展速度反而更快。這讓範順武非常疑惑：既然「軟化」骨基質是腫瘤轉移的前提條件，癌細胞是怎麽「啃」下硬骨頭的呢？「癌細胞要擴散到骨頭，就像要在石頭上種花。」範順武認為，找到其中的答案，就有可能找出早期預防骨轉移的方法。
在一次觀察轉移竈的切片時，博士生顧辰輝註意到轉移竈周圍環繞了許多破骨細胞。雖說這一幕作為經典現象早已被前人所觀察，但研究團隊認為，以往的研究還不能完全解釋如此近距離、高密度的原因。「癌細胞和破骨細胞貼得這麽近，是在做什麽呢？」這個關鍵問題把他們引向了一個全新發現。
貼身「投餵」破骨細胞
破骨細胞是人體中唯一具有泌酸溶骨功能的細胞，它們平時以「預備役」狀態待在骨組織中，在一定條件下，它們能被激發並「合體」成巨大的多核的成熟破骨細胞。少量成熟的破骨細胞負責吸收骨質，然後由成骨細胞分泌鈣鹽重新生成骨質，從而維持一定的骨更新水平。「這一過程類似於修補破損的路面，破骨細胞負責鏟平破損的‘路面’，再由成骨細胞重新鋪設路面」。顧辰輝說。在臨床上，破骨細胞的過度活躍是導致骨質疏松的直接原因之一。
研究團隊首先發現了癌細胞的「作案工具」。在掃描電子顯微鏡下，顧辰輝發現腫瘤偶聯的破骨細胞的邊緣非常毛糙，原來那是許多1微米左右的帶柄囊泡。研究團隊判斷，這是清華大學的俞立教授最新發現的一種新的胞器——遷移體。「我們觀察到的囊泡與遷移體無論是在形成過程、外形、尺寸上都十分相似」。顧辰輝說。
原來，癌細胞一「著陸」骨表面就向破骨細胞大獻「殷勤」。它們透過遷移體向破骨細胞傳遞RNA、蛋白質等胞質成分，大批次「催熟」破骨細胞。 開啟癌細胞呈遞的這份「菜譜」，其中含有非經典破骨分化轉錄復合體相關mRNA。「癌細胞來源的mRNA能讓破骨前體細胞在非正常狀態下分化為破骨細胞。」博士生田洪森說。「癌細胞是一種代謝旺盛的細胞，它特殊的RNA和蛋白質可以加速普通細胞的代謝」，陳鵬飛博士解釋，「它讓破骨前體細胞融合成了‘彪形大漢’」。
研究團隊認為，這種腫瘤轉移竈中的腫瘤偶聯破骨細胞在誘導方式、誘導媒介和轉錄模式上均具有和以往發現的破骨細胞的不同，因此是一種破骨細胞的新亞型。「我們將它命名為Tumasteoclast（TAOC），來定義它是一種和腫瘤（Tumor）偶聯的破骨細胞（Osteoclast）」，林賢豐研究員說。經過「催熟」與融合，新的癌細胞偶聯破骨細胞一台瘋狂分泌酸性物質的機器，幫助癌細胞吸收骨質，鏟除障礙。
本進展研究團隊主要成員合影 受訪者供圖
巧設「地雷」 遏制轉移
在臨床上，癌細胞骨轉移十分常見，從醫40多年的範順武接觸過許多患者，他們經受著關節疼痛、行動不便的痛苦，原因就可能與癌細胞的骨轉移有關。據介紹，目前關於骨轉移的診療仍存在局限性：病竈一般要達到毫米級尺度才能被X光和CT等影像學手段檢測到。「我們必須找到一種方法，在癌細胞早期誘導破骨細胞時就‘殲滅’它們。」範順武說，只有實作細胞級別的腫瘤殺傷，才有可能將骨轉移扼殺於「搖籃」之中，達到預防骨轉移的效果。
基於新的研究發現，研究團隊提出：把癌細胞與破骨細胞的「偶聯」行為作為藥物靶向的目標。「癌細胞是很狡猾的，常規使用的癌細胞靶中，經常以特定的分子來作為靶標，但癌細胞可能采取‘易容’等手段逃避辨識。」林賢豐介紹，他們提出思路是以癌細胞與破骨細胞的偶聯「行為」作為靶標。
研究概念圖：腫瘤細胞（左下）透過遷移體向腫瘤偶聯破骨細胞（TAOC，右上）進行「貼身投餵」
研究團隊曾經研發可以在破骨細胞的酸性封閉區特異性釋放「小蘇打」（碳酸氫鈉）脂質體，用於骨質疏松中破骨細胞的抑制，相關研究發表在JACS雜誌。受這一策略的啟發，他們研發了一種新型「反破骨地雷」。陳鵬飛介紹，在這枚納米尺度的脂質體「地雷」中有兩種物質：一種是碳酸氫鈉，能和破骨細胞分泌的酸反應產生氣體，從而引爆「地雷」；另一種是磷酸氫二鈉，在「地雷」引爆後磷酸氫根離子會與原位的鈣離子形成「鋒利」的鈣磷結晶，「刺」入癌細胞的細胞膜，對癌細胞造成物理破壞。
團隊還在「反破骨地雷」表面嵌入了一些四環素分子，它們能讓「地雷」定向地布放到骨骼表面。一旦癌細胞偶聯破骨細胞「勾結」，它們分泌的酸性物質馬上會引爆「地雷」。「這時癌細胞就踩到‘地雷’，變成‘顯眼包’了。」林賢豐介紹，「地雷」引爆後形成大量鈣磷結晶能有效殺傷癌細胞。由於碳酸氫鈉和磷酸氫鈉都是體內已有物質，具有生物安全性。這一方案已經在骨轉移小鼠模型中得到驗證。研究團隊稱，經過納米脂質體治療的小鼠，「清掃」效果令人驚喜。動物實驗證明，團隊研發的材料和PD-1單抗聯合治療的骨轉移竈抑制率可以達到90%左右。
目前，團隊完成了多種動物腫瘤骨轉移模型效果的驗證，並且同步遞交發明專利，著手進行臨床轉化。
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