法國國家心血管研究中心 (CNIC)的研究人員已將由血液幹細胞獲得性突變引起的複制性造血確定為動脈粥樣硬化的新風險因素，闡明了這些突變是導致該疾病的原因，而不是由該疾病引起的。此外，他們還提出使用古老的抗炎藥秋水仙堿作為緩解與 TET2 基因突變相關的心血管風險的潛在治療方法。
一項新研究表明，與複制造血相關的突變會增加受影響個體患動脈粥樣硬化的風險，從而解決了醫學界的長期爭議。
除了高血壓、高膽固醇、糖尿病、肥胖、吸煙和缺乏體育鍛煉等已知的心血管疾病風險因素外，現在還必須考慮另一個因素：複制性造血。這種由血液幹細胞獲得性突變引起的疾病已經與心血管事件風險增加有關。
然而，到目前為止，尚不確定複制性造血是心血管疾病的原因還是結果。現在，一項由法國國家心血管研究中心 (CNIC)的研究人員在【自然醫學】雜誌上發表的新研究解決了這一關鍵爭論，該研究將複制性造血確立為動脈粥樣硬化的新風險因素——動脈壁病變的形成是大多數心血管疾病的基礎。
在發表於【歐洲心臟雜誌】的第二項研究中，CNIC 科學家提出將古老的藥物秋水仙堿作為個人化策略的核心，以減輕與TET2基因獲得性突變相關的複制性造血的影響。這些重要研究的結果將於今天在英國倫敦舉行的歐洲心臟病學會會議上公布。
CNIC 研究人員的主要發現摘要。複制造血和攜帶某些獲得性突變的血細胞擴增代表了動脈粥樣硬化和心血管疾病的新原因，而不是其後果。其中一些突變的影響可以透過植物衍生的抗炎藥秋水仙堿減弱，為可能的個人化醫療策略奠定了基礎。來源：CNIC
血細胞譜系的獲得性突變：動脈粥樣硬化的新病因
成年人每天會產生數十萬個血細胞。如此高的細胞分裂率不可避免地會導致分裂細胞中DNA突變的積累。這些突變被稱為體細胞突變，是後天獲得的，而不是遺傳的。「盡管大多數體細胞突變是無害的，但有些突變會給受影響的細胞帶來有利競爭，使它們能夠擴增並逐漸積累，產生突變血細胞的複制群，這種現象被稱為複制造血，」自然醫學研究負責人 José Javier Fuster 解釋說，這項研究得到了 Caixa 基金會的支持。
這些突變已被提出作為心血管疾病的潛在風險因素；然而，這種關系的確切性質仍不清楚。正如 CNIC「動脈粥樣硬化新機制」專案協調員 José Javier Fuster 博士所解釋的那樣，「一些早期研究表明，與複制造血有關的體細胞突變直接導致心血管疾病，從而加速動脈粥樣硬化的發展。另一方面，其他人提出，動脈粥樣硬化透過增加血液幹細胞的增殖並因此產生更高比例的突變血細胞來引起複制造血。」
【自然醫學】研究透過對 PESA-CNIC-Santander 研究數據的縱向分析，闡明了複制性造血與動脈粥樣硬化之間的關系。PESA（早期亞臨床動脈粥樣硬化的進展）是一項前瞻性研究，研究物件為 4000 多名外表看似健康的中年參與者，他們自 2010 年以來使用先進的成像技術定期接受檢查，以檢測無癥狀動脈粥樣硬化的存在和進展。
CNIC 的共同作者發表在【歐洲心臟雜誌】上的文章。從左到右：Marta Amorós Pérez、 Beatriz L. Ramos-Neble、Rosa Moro、Marian Zuriaga 和José Javier Fuster。來源：CNIC
PESA 是 CNIC 和桑坦德銀行的一項合作計劃。CNIC 總經理、PESA 研究首席研究員、【自然醫學】研究的共同主要作者 Valentín Fuster 博士表示：「PESA 研究已經為我們了解心血管疾病做出了非常重要的貢獻，其縱向性和獨特性為開展這項有關複制造血與動脈粥樣硬化之間關系的重要研究提供了理想的框架 。 」
研究人員利用高靈敏度 DNA 測序技術檢測血液樣本中的體細胞突變，並評估 PESA 參與者中利用非侵入性成像技術檢測到的動脈粥樣硬化的存在和進展情況。「這項研究是一項多學科努力，涉及基礎科學和心臟病學專家，以及 CNIC 生物資訊學、基因組學和臨床試驗部門的專業技術專長。」José Javier Fuster 說。
研究結果清楚地表明，在研究開始時攜帶與複制性造血相關的突變的參與者在隨後的幾年中更有可能患上動脈粥樣硬化。另一方面，動脈粥樣硬化的存在和程度對突變血細胞的擴增沒有影響。「這些結果表明，突變有助於動脈粥樣硬化的發展，但不是其結果，」共同第一作者 Miriam Díez-Díez 解釋說。「然而，其他因素（例如遺傳特征或生活方式）仍有可能調節複制性造血的影響，未來的研究計劃探討這種可能性。」該研究的另一位共同第一作者 Beatriz L. Ramos-Neble 補充道。
該研究結果具有明確的臨床意義，並確定了複制性造血是一種心血管風險因素，與近幾十年來研究的傳統風險因素完全不同。這一新發現有望為預防心血管疾病的新策略的發展提供希望。「透過證明與複制性造血相關的突變先於動脈粥樣硬化並有助於其發展，我們的研究表明，阻斷這些體細胞突變的影響可能有助於預防心血管疾病。」José Javier Fuster 博士聲稱，發表在【歐洲心臟雜誌】上的第二項 CNIC 研究為此奠定了基礎。
一種緩解新心血管危險因素的古老藥物
與複制性造血相關的最典型突變是影響TET2基因的突變。在 2017 年發表在【科學】雜誌上的一項研究中，José Javier Fuster 博士的團隊表明，TET2突變會加速動物模型中動脈粥樣硬化的發展。在發表在【歐洲心臟雜誌】上的新研究中，CNIC 團隊與波士頓布羅德研究所的 Pradeep Natarajan 博士領導的團隊合作表明， TET2突變對心血管健康的不利影響可以透過使用抗炎藥物秋水仙堿治療來緩解。
CNIC 團隊證明，給TET2突變動物施用秋水仙堿可減緩動脈粥樣硬化的發展速度，使其與未突變動物的速度相似。與此同時，布羅德研究所的科學家還證明，與未接受治療的類似突變患者相比， TET2突變患者和接受過秋水仙堿治療其他疾病的患者發生心肌梗死的風險較低。
含有秋水仙堿的植物制劑在傳統醫學中已有數千年使用歷史，在現代醫學中也用於治療痛風等炎癥性疾病。「秋水仙堿是一種非常便宜的藥物，在世界各地都有供應，並且已獲得歐洲藥品管理局和美國 FDA 批準用於預防心血管疾病。因此，在TET2突變患者中，使用它來預防心血管疾病沒有重大障礙。」在 CNIC 進行實驗研究並擔任【歐洲心臟雜誌】研究第一作者的 María Ángeles Zuriaga 博士指出。
José Javier Fuster 博士強調了這項研究對個人化醫療的重要意義。「在複制性造血中，每個突變基因透過不同的機制發揮作用，因此可能需要針對其影響進行特定幹預。這項研究為使用秋水仙堿對 TET2 突變攜帶者進行個人化心血管疾病預防奠定了基礎，但需要進行新的臨床試驗來最終證明其對這些個體的有效性。」
參考文獻：
「複制造血與動脈粥樣硬化發展的單向關聯」作者：Miriam Díez-Díez、Beatriz L. Ramos-Neble、Jorge de la Barrera、JC Silla-Castro、Ana Quintas、Enrique Vázquez、M. Ascensión Rey-Martín、Benedetta Izzi 、 盧西亞·山齊士-加西亞、伊內斯·加西亞-盧納爾、吉奧馬爾·門叠塔、維珍尼亞·馬斯、努裏亞·高美斯-盧比斯、姬絲蒂娜·埃斯帕達斯、傑瑪·干沙里斯、安東尼奧·J·克薩達、安娜·加西亞-阿爾瓦雷斯、安東尼奧·費爾南德斯-奧爾蒂斯、恩歷克·拉拉-佩齊、安娜·多帕索、Fátima Sánchez-Cabo、Borja Ibáñez、Vicente Andrés、Valentín Fuster 和 José J. Fuster，2024 年 8 月 30 日，【自然醫學】。DOI：10.1038/s41591-024-03213-1
「秋水仙堿可預防 TET2 突變複制造血過程中的加速動脈粥樣硬化」作者：María A Zuriaga、Zhi Yu、Nuria Matesanz、Buu Truong、Beatriz L Ramos-Neble、Mari C Asensio-López、Md Mesbah Uddin、Tetsushi Nakao、Abhishek Niroula、Virginia Zorita ，Marta Amorós-Pérez、Rosa Moro、Benjamin L Ebert、Michael C Honigberg、Domingo Pascual-Figal、Pradeep Natarajan 和 José J Fuster，2024 年 8 月 30 日，歐洲心臟雜誌。DOI：10.1093/eurheartj/ehae546
PESA 研究由 CNIC 和桑坦德銀行共同資助。這兩項研究還得到了西班牙科學、創新和大學部(PLEC2021-008194)、西班牙心血管研究網絡 (CIBERCV)、「la Caixa」基金會 (LCF/PR/HR17/52150007；LCF/PR/HR22/52420011) 和「La Marató TV3」基金會 (202314-31) 的資助。
來源：法國國家心血管研究中心
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